Klinik çalışmalarla etkinliği ve güvenliği belirlenen Valeriana officinalis , yan etkilerinin çok az oluşu ve bağımlılık oluşturmaması nedeniyle uykusuzluk ve anksiyete tedavisinde konvansiyonel ilaçlar yerine kullanılabilir.
Türkiye'de 12 türü, bilhassa nemli çayırlarda yetişmektedir. Hollanda, valerian türevi fitoterapötik 'üretimi için, V.officinalis kültüründe önemli bir yer tutmaktadır. Bitkinin kökleri içerdiği iridoit sınıfı glikozitlerden olan Valepotriat'ları nedeniyle, eski çağlardan beri sinir sistemi yatıştırıcısı ve spazm giderici olarak kullanılmaktadır. Bilhassa histeride tavsiye edilir. Sinirsel uykusuzluklar ve çarpıntılara iyi gelir. Valepotriatların yatıştırıcı etkisinin. sentetik trankilizanlarda olduğu gibi, alkol ve barbitüratlarla sinerjik olmaması ilginç bir özelliğidir.(
Prof. Dr. Nurhayat SÜTLÜPINAR)Valeriana cinsine ait bitkiler dünyanın çeşitli ülkelerinde uygulanan geleneksel tıpta, hafif sedatif, trankilizan ve uyumaya yardımcı olarak kullanılmaktadır. Valeriana officinalis L., kuzey Avrupa’da en çok kullanılan türdür, Avrupa Farmakopesi’nde kayıtlıdır ve bitkisel ilaçlarda en çok karşılaşılan bitkilerden biridir (Houghton, 1999; Bent ve ark., 2006). Almanya’nın en önemli tıbbi bitkisidir (Blumenthal ve ark., 2000).
Valeriana Avrupa, Asya ve Kuzey Amerika’da trankilizan ve hafif sedatif olarak en çok kullanılan bitkisel ilaçtır. İngiltere’de Valeriana içeren 25 ürün bulunurken bu sayı Almanya’da 400’ün üzerindedir ve aslında uykuya yardımcı besin desteklerinin hemen hepsinde Valeriana bulunmaktadır (Wang ve ark., 2010).
Bitkinin sedatif etkileri 2000 yıldan fazla bir süredir bilinmesine ve çok sayıda klinik ve farmakolojik çalışmalarla bu etkilerin ispatına rağmen etkiden sorumlu olan maddeler ve etki mekanizmaları hala tam olarak açıklığa kavuşmamıştır. Valeriana officinalis L. bitkisi Avusturya, Fransa, Almanya, İngiltere, Macaristan, Rusya, İsviçre ulusal farmakopelerinde ve Avrupa Farmakopesi’nde kayıtlıdır. Japon Farmakopesi’nde Valeriana fauriei Briquet kayıtlıdır. Geleneksel Çin tıbbında ve Hindistan Ayurvedasında ve Tibet Budistleri tarafından kullanılan türü Valeriana jatamansi Jones’tur (= Valeriana wallichii DC) (Blumenthal ve ark., 2000).
Anksiyete bozuğu, panik bozukluklar, uyku rahatsızlıkları günümüzde yetişkinler arasında en sık rastlanan şikayetler arasındadır. Dünya çapında yapılan incelemelerde yetişkinlerin yaklaşık %30-40’ının uykuya başlama veya uykuyu devam ettirme konusunda sıkıntıları olduğunu göstermiştir
Anksiyete ve uykusuzluğun konvansiyonel tedavisinde ilaça tedavi veya psikolojik tedaviler kullanılır. Benzodiazepinler, barbitüratlar ve antihistaminikler tedavide kullanılan ilaç gruplarıdır. Benzodiazepinler ve barbitüratlar kısa-süreli kullanımlarda etkili olabilirler ancak bağımlılık oluşturma potansiyelleri yüksetir ve yan etkileri ortaya çıkmaktadır; bu yüzden uzun süre kullanımlarından kaçınılmalıdır (Web 4, 2011; Sarris ve Byrne, 2011). Bitkisel ilaçlar tüm düyada yaygın kullanılışa sahiptir; etkinliği ve güvenilirliği kanıtlanırsa uykusuzluk ve anksiyete tedavisinde bitkisel ilaçlar bir tedavi seçeneği olarak düşünülmelidir.
Bu derlemede Valeriana officinalis bitkisi incelenmiş; anksiyete ve uyku problemlerinde güvenilir bir ilaç olarak kullanılıp kullanılmayacağı; etkileri, yapılan farmakolojik ve klinik çalışmalar değerlendirilerek ortaya konmaya çalışılmıştır.
Valeriana türlerinin tarihçesi
Valeriana köklerinin terapötik olarak kullanımı Yunan ve Roma zamanlarına dayanmaktadır (Morazzoni ve Bombardelli, 1995). 2000 yıldan fazla bir süredir terapötik olarak sinirsel gerginlik ve uyku bozukluklarını tedavi eden bir drog olarak bilinmektedir (Miller ve Murray, 1998).
Almanya ve Amerika’daki günümüzdeki kullanımı, geleneksel Yunan tıbbına dayanır. İlk olarak Hippocrates (460-377 M.Ö.) tarafından yazılı olarak belgelenmiş, daha sonra da “De Materia Medica” yazarı Dioscorides (1.yy, M.S.) tarafından belgelenmiş; sedatif olarak tanımlanmıştır. Galen (c.a. 130- 200 M.S.) Valeriana officinalis ’i uykusuzluğa karşı tavsiye etmiştir. Dioscorides ve Galen, kötü kokusunu belirtmek için, droğa “phu” adını vermişlerdir (Morazzoni ve Bombardelli, 1995; Blumenthal ve ark., 2000; Mazza ve Oomah, 2000; Spinella, 2001).
16. yy’da Avrupa’da epilepsi için bir tedavi yöntemi olarak büyük ün kazanmıştır. Sindirime yardımcı olarak, kas gevşetici, antipiretik olarak da kullanılmıştır; ama çoğunlukla anksiyete ve uykusuzluğun tedavisinde kullanılmıştır (Spinella, 2001). “
Valeriana ” cins adı, ilk kez M.S. 9. ve 10. yy’larda kullanılmıştır. Bu zaman dilimindeki tıbbi metinlerde “Valeriana”, “phu” ve “fu” adları aynı anlamda kullanılmıştır (Evans, 1989; Blumenthal ve ark., 2000). Valeriana bitkisinin kuvvetli karakteristik kokusu, kedileri çeken bir etkiye sahiptir. Botanik bahçelerinde, etraftan gelen kediler bu bitkinin kökünü kazıp kökü dışarı çıkardıklarından bu bitki bir tel kafes ile korunur. Bitkiye “Kediotu” denmesinin sebebi budur (Meyer, 1960; Metcalfe ve Chalk, 1965 ; Baytop, 1999).
Valeriana kökleri, baharat ve diüretik olarak da kullanılmıştır. Sindirim problemlerinde, gaz problemlerinde, mide bulantısında ve üriner sistem rahatsızlıklarında da kullanılmıştır. Yunanlılar Valeriana köklerini emenagog, antiperspirant ve vaginal maya enfeksiyonlarında kullanmışlardır. 17. ve 19. yüzyıllar arasında Avrupa tıbbında sinir rahatsızlıklarında yaygın olarak kullanmıştır ve Alman halk tıbbında kabul görmüştür. Kuzey Amerika yerlileri tarafından Tobacco root olarak adlandırılan Valeriana edulis geleneksel olarak çukur içinde 48 saate kadar pişirilip; ılık veya sıcak, tek başına veya diğer köklerle veya etle yenilmek suretiyle kullanılmıştır. Valeriana scouleri, Valeriana sitchensis, Valeriana dioica da yaygın olarak yemekleri tatlandırmak için ve ilaç olarak kullanılmıştır. Ortaçağda Avrupa’da çorbalara ve etsuyuna katılarak ve parfüm olarak kullanılmıştır. Alaska yerlileri tarafından ezilmiş kökleri emziren annelerin meme uçlarına, bebekleri sütten kesmek için sürülerek, ağrıyan kasların üzerini bu ezilmiş köklerle ovarak ve şans getirsin diye hayvan tuzaklarının üzerine üfleyerek kullanılmıştır (Uphof, 1968; Mazza ve Oomah, 2000).
Valeriana kökü Birinci Dünya Savaşı sırasında, savaştan ileri gelen ruhsal çöküntülerin tedavisinde kullanılmıştır (Dewick, 1997).
Valeriana türlerinin yayılışı
Valerianaceae familyası dünyada 13 cins ve yaklaşık 400 türle temsil edilmektedir (Willis, 1966; Feinbrun- Dothan, 1978; Heywood, 1979). Genel olarak bu familyanın bitkileri kuzey yarım kürenin ılıman kesiminde; Avrupa, Asya, Amerika, Afrika’da yayılış gösterirler (Willis, 1966; Heywood, 1979). Valeriana cinsi 300 civarında türle Kuzey ve Güney yarımkürenin ılıman kesimlerinde; Avrupa ve Güney Asya’da yayılış gösterir (Willis, 1966; Mazza ve Oomah, 2000).
Valerianaceae familyası Türkiye’de 3 cins ve 48 türle temsil edilmektedir. Türkiye’de Valeriana cinsine ait 14 tür 1 varyete bulunmakta olup bunlardan 2 tür ve 1 varyete endemiktir (Davis 1972; Davis ve ark., 1988; Güner ve ark., 2000). Valeriana officinalis , Türkiye’de doğal olarak yetişir ancak tıbbi amaçla kullanıldığına dair bir veriye rastlanmamıştır. Günümüzde Hollanda, Belçika, Fransa, Almanya, doğu Avrupa, Japonya ve Amerika’da geniş çapta kültürü yapılmaktadır. Valeriana officinalis bitkisi Almanya’nın en önemli tıbbi bitkisidir (Blumenthal ve ark., 2000).
Botanik özellikleri
Valeriana officinalis , polimorfik, çok yıllık bir bitki olup, doğal populasyonların oluşturduğu bir alttürler kompleksi ile temsil edilir (Blumenthal ve ark., 2000). Çok yıllık, 50130 cm boyunda. Rizom dik, kısa, kökler ışınsal olarak çıkar veya rizom yatay, uzun, kökler yalnız alt kısmından çok sayıda çıkar. Gövde tüysüz, dik ve üzeri oluklu. Dip yaprakların ya hepsi pinnat, 310 çift yaprakçıklı ya da bir kısmı basit lanseolat, bir kısmı pinnat. Gövde yapraklarının hepsi pinnat, yaprakçıklar ovatlanseolat. Çiçek durumu sık, üçlü dallanmış, brakteler 2.53 mm. Korolla tübü 34 mm, pembe veya beyaz renkli. Polen 5560 mikron. Meyva 34 mm, damar araları tüylü, papus segmentleri sayısı 911. Çiçeklenme periyodu: HaziranTemmuz. Yetişme ortamı: 20002500 m‘ler arası nemli ve kısmen kuru çayırlıklar (Karamanoğlu ve Koyuncu, 1974).
Kimyasal bileşimi
Valeriana officinalis majör bileşik olarak terpenik bileşiklerden valerenik asit, hidroksivalerenik asit ve asetoksivalerenik asit; valepotriatlardan valtrat, izovaltrat, asevaltrat yanında didrovaltrat, izovaleroksihidroksi-didrovaltrat içerir (Bos, 1997a).
Köklerinden yaklaşık % 0,2-2 oranında uçucu yağ elde edilmektedir (Newall ve ark., 1996; PDR, 2000). Uçucu yağın miktarı yetiştiği toprak, toplanma zamanı gibi birçok koşula bağlıdır (Morazzoni ve Bombardelli, 1995). Uçucu yağ monoterpenlerden ve seskiterpenlerden oluşur. Uçucu yağda 150‘den fazla bileşik bulunmuştur. Terpenik yapıdaki bileşikler asiklik, monosiklik ve bisiklik hidrokarbonlar yanında alkol, aldehit, keton, fenol, oksit ve esterlerden oluşabilen oksijenli türevlerini içerir. Uçucu yağda bulunan majör bileşikler bornil asetat, kamfen, mirtenil asetat, ödesma-2,6,8-trien, mirtenil isovalerat, valerianol, α-kessil asetat, kessanil asetat ve valerenik asittir (Evans, 1989; Bos ve ark., 1997b).
Köklerden piridin tipi alkaloitler de izole edilmiştir. Bitkide; bu bileşiklerin dışında polifenolik bileşikler , tanenler, zamk, reçine, flavonoitler, aromatik hidrokarbonlar da az miktarda bulunur (Newall ve ark., 1996).
Uygulama şekli ve dozu
Valeriana ekstresi günlük 100-1800 mg dozda alınabilir. Uykuya yardımcı olması amacıyla kullanılacaksa uyumadan 30 dakika önce ekstresinden 400- 900 mg alınır; huzursuzluğa karşı ekstresinden günde 3 kere 220 mg alınmalıdır.
Valeriana Alman Farmakopesi’nde kayıtlıdır ve Komisyon E tarafından onaylanmıştır. İnfüzyon, çay, tentür, kapsül, tablet şeklinde kullanılışları vardır. Tıbbi çay olarak ve tıbbi tentür olarak (alkol oranı % 66.3) ruhsatlı ürünleri vardır. Ticari preparatlarında su, su/ metanol veya su/etanol ile hazırlanan ekstreleri kullanılır. En çok tercih edilen preparatları bitkisel çay şeklinde olanlarıdır. Komisyon E tarafından kabul edilen bir “Sedatif Çay” karışımının başlıca droğudur: bu karışım % 40 Valeriana officinalis kökü, % 30 Passiflora incarnata çiçekleri, % 30 Melissa officinalis yapraklarından oluşmaktadır. Alman pediatrik tıbbında; köklerin sulu infüzyonu, süt veya meyva suyu içinde dilüe edilmiş alkollü tentürleri ve soğuk maseratları kullanılmaktadır. A.B.D.’de bitkinin kökleri yaygın olarak alkollü tentür, sulu infüzyon, kapsül veya tabletleri şeklinde uyumaya yardımcı olarak kullanılmaktadır (PDR for Herbal Medicines, 1998; Blumenthal ve ark., 2000; Hattesohl ve ark., 2008). Sinirsel uykusuzluklar ve çarpıntılara iyi gelir. Haricen infüzyonu yara tedavisinde kullanılmaktadır (Baytop, 1999).
Dahilen hiperaktivitede ve sinirsel koşullara bağlı uyku problemlerinde kullanımları, Komisyon E tarafından onaylanan kullanım şekilleridir. Ayrıca ağrı giderici, spazm azaltıcı ve iştah açıcı etkileri olduğu da belirtilmiştir. Dünya Sağlık Örgütü, droğun klinik çalışmalarla da desteklenen hafif sedatif ve uyku düzenleyici etkileri nedeniyle; kuvvetli sentetik sedatiflere alternatif olarak kullanılabileceğini belirtmiştir (Blumenthal, 2000). Valeriana officinalis bitkisi FDA tarafından da güvenilir bitkiler sınıfına dahil edilmiştir (Miller, 1998). Valeriana officinalis ekstresinin yukarıda belirtilen amaçlarla kullanmak üzere tek başına ya da passiflora ekstresi, melissa yaprağı ekstresi ile kombine halde kullanılan preparatları bulunur.
Standardizasyon
Avrupa Farmakope’sine göre kökler, kuru drog üzerinden hesaplandığında; bütün halde iken % 0,5’ten az; parçalanmış halde % 0,3’ten az uçucu yağ içermemelidir. USNF 20’ye göre kuru drog üzerinden hesaplandığında, % 0,5’ten az uçucu yağ ve % 0,05’ten az valerenik asit içermemelidir (Sweetman, 2002).
Besin desteği olarak doz başına %0.8 valerenik asit içerecek şekilde standardize edilmelidir (Web 2; 2011).
İlaç etkileşmeleri
Alkol, barbitüratlar, benzodiazepinlerle birlikte kullanılmamalıdır. Barbitürat ve benzodiazepinlerle birlikte kullanılınca, etkilerini arttırdığı hayvan deneyleri ile saptanmıştır. Valeriana ekstresi, CYP450 3A4 enzimini inhibe edebilir; bu enzim ile metabolize olan lovastatin, ketokonazol, itrakonazol, fenofadin, triazolam ve kemoterapötik ajanların vücuttaki konsantrasyonlarını arttırarak potansiyelize edebilir. Bu veri insanlar üzerinde yapılan bir çalışmaya dayanmadığından bu ilaçları kullananların Valeriana officinalis ekstresi kullanırken dikkatli olmaları gerekmektedir (PDR for Herbal Medicines, 1998; Web 1, 2011).
Etki mekanizması
Valeriana officinalis ’in kimyasal bileşimi tam olarak aydınlatılmış olmasına rağmen spesifik etkili bileşikleri tam olarak saptanamamıştır.
Uçucu yağın majör bileşeni olan valerenik asit ve türevlerinin aktivitede rolü olduğu hayvan deneyleri ile de saptanmıştır: ancak bu maddeler Valeriana ekstreleri içerisinde çok az miktarlarda bulunmaktadır; bu da etkiden sorumlu başka maddeler olduğunu düşündürmektedir. Valeriana türlerinde bulunan diğer bir etken madde grubu olan iridoitlerin (valepotriatlar) de etkiden sorumlu olduğu kabul edilmektedir; valepotriatların da sedatif özellikleri olduğu yapılan in vivo çalışmalarla gösterilmiştir. Ancak bu bileşikler stabil değildirler, saklanma sırasında ve sulu ortamda bozulmaktadırlar; bu da aktivitelerini belirlemeyi zorlaştırmaktadır (Web 3, 2011; Tyler, 1994; Robbers ve ark., 1996; Bos, 1997a; Robbers ve Tyler, 1999). Etkiden sorumlu bileşikler net olarak belirnememesine rağmen Valeriana officinalis kök ekstresi ve piyasada bulunan preparatları üzerinde yapılan çok sayıda klinik çalışma mevcuttur. Buna dayanarak aktivitenin bitkinin içerdiği yukarda belirtilen bileşiklerin etkileşmesine dayandığı söylenebilir (Bos, 1997a).
Valeriana officinalis ’in sedatif etkisi, gösterdiği benzodiazepin-benzeri aktiviteye ve GABA üzerinde gösterdikleri etkiye bağlanmaktadır. Yapılan çalışmalar ile valeriana ekstrelerinin in vitro benzodiazepin reseptörlerine bağlandığı belirlenmiştir. Valeriana ekstresi uygulamasından sonra sinaptik boşluklarda GABA konsantrasyonunun yükseldiği belirlenmiştir (Gyllenhaal ve ark., 2000).
Son zamanlarada yapılan çalışmalar valerenik asit üzerinde yoğunlaşmıştır ve bu çalışmalar valerenik asitin sinir sistemi üzerine etkisinin beyindeki GABA sistemi ve daha az olarak da serotonerjik sistem ile alakalı olduğunu göstermektedir (Murphy ve ark., 2010).
Biyoaktivite çalışmaları
Daha önce nöroleptik benzeri özellikleri gösterilen Valeriana adscendens’ in metanollü, sulu-metanollü ve sulu ekstreleri ile GABA alımı ve aminoasit nörotransmitter düzeyleri üzerine etkisi açısından yapılan bir çalışmada; bitkinin metanollü ekstresinin kontrol grubuyla karşılaştırılınca, istatiksel olarak anlamlı bir şekilde, sıçanların sinaptozomlarında hücre içi aminoasit nörotransmitter (GABA, alanin, taurin, serin ve glutamat) miktarını azalttığı ve GABA alımını inhibe ettiği saptanmıştır. Sulu-metanollü ve sulu ekstrelerin ise kontrol grubuyla karşılaştırılınca herhangi bir farklılık göstermediği tespit edilmiştir. Elde edilen veriler, bitkinin metanollü ekstresinin nöroleptik aktivitesini açıklamaktadır ve bitkinin geleneksel kullanımını onaylar niteliktedir (De Feo ve Faro, 2003).
Valeriana officinalis L.’in köklerinin sulu-alkali kuru ekstresi (valerenik asite göre standardize edilmiş ve drog-ekstre oranı 5-6:1 olarak ayarlanmış) kullanılarak hazırlanan Valdispert ® ticari ürününün merkezi sinir sistemi depresan aktivitesini araştırmak amacıyla fareler üzerinde yapılan çalışmada; ürünün, doza bağlı olarak motilitede belirgin azalma oluşturduğu (120 dakikada ölçülen ED 50 = 230.7 mg Valeriana kökü ekstresi/kg); ve yine doza bağlı olarak tiyopental tarafından oluşturulan uyku süresini arttırdığı tesbit edilmiştir. Bu sonuçlar, ürünün belirgin sedatif etkili olduğunu kanıtlamıştır. Aynı çalışmada Valdispert â ’in pentetrazol tarafından oluşturulan konvülzüyonların başlangıç zamanında gecikme oluşturduğu; fakat bu etkisinin zayıf olduğu tespit edilmiştir (Leuschner ve ark., 1993).
Valeriana officinalis kökü ekstresinin sıçan beyin korteksinden izole edilen sinaptozomlardaki GABA alınım ve salınımı üzerine etkilerinin araştırıldığı bir çalışmada; Valeriana kökünden hazırlanan sulu ekstrenin, K + depolarizasyonundan bağımsız olarak [H 3 ]GABA’nın alınımını inhibe ettiği ve salınımını stimüle ettiği; salınımın Na + ’a bağlı ama hücre dışı ortamdaki Ca +2 ’un varlığından bağımsız olduğu tespit edilmiştir. [H 3 ]GABA salınımındaki artışın Na +K + -ATPaz aktivitesi ve membran potansiyelinden bağımsız olarak gerçekleştiği de belirtilmiştir (Santos ve ark., 1994).
Mariel Marder ve arkadaşlarının 6-metilapigenin ve hesperidin’in merkezi sinir sistemi üzerine etkilerini araştırdığı bir çalışmada (2003) bitki materyali V.wallichii DC ve V.oficinalis L. (Valerianaceae), piyasadaki ticari bir mağazadan sağlanmış, 25-30 gram ağırlığındaki olgun erkek Swiss fareleri farmakolojik deneyler için kullanılmıştır. Hayvanlar, kontrollü bir çevrede sınırsız su ve yemek ulaşımı ile beslenmiş ve 12:12 saat gün/gece devriyle sürdürülmüştür. Artan labirent testi, hareket ettirici işlev deneyi, delik yiyeceği testi, sodyum-tiyopental kaynaklı uyuma zamanı deneyi, yatay tel testinin kullanıldığı araştırmada HN (Hesperidin) nin depresyon bastırıcı işlevi, üç değişik davranışsal testte belirlenmiştir. HN nin 4 mg/kg lık dozu, hareket ettirici işlevi azaltmış, delik yiyeceği testinde ki beslemelerin sayısını ve deliklerin keşifini azaltmış ve sodyum tiyopental kaynaklı uyuma zamanının artışına neden olmuştur (P<.001). HN nin bu dozunun uyku üzerindeki etkisi 1g V.wallichii ‘den elde edilen sıvı fazdaki kuru artığın verilmesinin ardından bulunanla karşılaştırılabilir bulunmuştur. HN nin depresyon bastırıcı etkisi doza bağımlı bulunmuştur. 5 mg/kg HN nin intraperitonal enjeksiyonu, baş-düşmesi zamanında ve tiyopental kaynaklı uyuma zamanında azaltıcı işlev görmüştür. Turunçgillerden izole edilen 4 ve 9 mg/kg dozundaki HN, Valeriana HN ye oranla daha zayıf bir uyku arttırıcı etki göstermiştir 4 mg/kg dozundaki turunçgiller HN, delik yiyeceği testinde önemli bir yatıştırıcı etki göstermemiştir. Ayrıca, 4 mg / kg dozundaki ne Valerian ne de turunçgiller HN, tel testindeki gibi bir miyorelaksan etki göstermemiştir (Işık, 2007).
Valeriana edulis ssp. procera Meyer Meksika Valerianı’dır. Bu tür üzerine yapılmış bir çalışma, birkaç denekte 100, 300 ve 1000 mg/kg dozlarda Valeriana edulis ’in sulu etanollü ekstresinin nörofarmakolojik profili açıklanmaya çalışılmıştır. V.edulis ’in doz bağımlı ve anksiyolitik benzeri etkisi gösterilmiştir, yüksek dozlarda pentobarbital ve Valeriana ekstresinin birlikte verilmesi farelerde çekme gücü ve hareket kaslarıyla ilgili düzenlemede sinerjik bir etki göstermiştir. V.edulis ’in anksiyolitik benzeri etkisi diazepam ile ve difenhidramin doksilamin ile ve bu durumu açıklayacak ikinci bir olasılık olarak H(1) antihistamin etkisi göz önüne alındığında, en azından kısmen, Valerian’ın merkezi sinir sistemine depresan etkisi ile karşılaştırılmıştır. Buna göre; V.edulis ekstresi çok iyi bilinen bir tür olan V .officinalis ’e (bazı farklılıklar a) benzer santral sinir depresanı özelliği taşımaktadır sonucuna varılmıştır (Işık, 2007).
Murphy ve arkadaşları (2010)’nın yaptığı bir çalışmada Valeriana officinalis köklerinin sulu-etanollü ekstresi (3ml/kg) ve valerenik asitin (3mg/kg) ratlar üzerindeki anksiyolitik etkilerine, yükseltilmiş plus labirent düzeneği kullanılarak bakılmıştır. Deneyde üstte belirtilen ekstreler, diazepam (1mg/ kg), etanol (1ml/kg) ve valerenik asitle birlikte ekzojen GABA (sırasıyla 75μg/ kg ve 3.6 μg/kg dozlarda) intraperitonal enjeksiyon olarak uygulanmıştır. Valeriana ekstresi ve valerenik asitratların anksiyete davranışlarını, etanol control grubuna göre anlamlı bir şekilde azaltmıştır. İlaveten, GABA varlığında valerenik asitin etkisinde artış gözlenmiştir. Valerenik asitin aktivitede önemli rol oynadığı belirlenmiştir (Murphy ve ark., 2010).
Klinik çalışmalar
Kronik rahatsızlıkları olan ve şikayetlerinden biri uyuma güçlüğü olan, geriatrik hastanelerde bulunan 80 hasta ile yapılan bir çalışmada; Baldrian Dispert ® kapsülleri (sulu Valeriana kök ekstresi; günde 3 C 2 dozda verilmiş) veya plasebo, hastalar rastgele seçilerek birbirini takip eden 14 gün boyunca verilmiş; terapötik etkiler iki valide edilmiş anket ve bir uyku değerlendirme skalası ile tayin edilmiştir. Valeriana ekstresi alan 29 hastada uykuya geçiş zamanında düzelme saptanırken, plasebo alan 6 hastada düzelme saptanmıştır; yine Valeriana ekstresi alan 26 hastanın uyuma süresinde iyileşme gözlenirken, plasebo grubunda 10 hastada iyileşme gözlenmiştir. c 2 testi ile bu farklılıklar istatiksel olarak anlamlı bulunmuştur. Aynı zamanda her gruptan 2 hastada yan etki olarak hafif baş dönmesi belirtilmiştir (Stevinson ve Ernst, 2000).
Uyku sıkıntısı çeken 14 yaşlı bayan hasta üzerinde yapılan bir çalışmada Valdispert ® Forte ( Valeriana ’nın etanollü ekstresi, günlük doz 3 X 405 mg) veya plasebo, rastgele seçilen hastalara birbirini takip eden 8 gün boyunca verilmiş ve 8 gün sonunda sonuçlar subjektif olarak, valide edilmiş uyku anketleri ve günlükle değerlendirilmiş; objektif olarak da polisomnografiyle, 3 gece uyku laboratuarında ölçülmüştür (N0 adaptasyon gecesi, N1 tedavinin ilk, N2 de son gecesi). Tedavinin akut (N1) ve tekrarlanan (N2) uygulamalarında, gruplar arasında uykuya başlama, uyanma zamanı, REM uykusu veya uyku kalitesinin kişisel değerlendirilmesinde herhangi bir değişiklik gözlenmemiştir. Valeriana kullanan grupta, N1 ve N2’de, düşük dalgalı uykuda anlamlı bir artış; N2’de K-kompleks yoğunluğunda artış ve uykunun 1. aşamasında azalma gözlenmiştir (Stevinson ve Ernst, 2000).
Çok merkezli bir çalışmada, depresyonda olmayan ve uykuyu etkileyecek ilaç kullanmayan 121 uykusuzluk problemi olan hasta rastgele seçilerek gruplanmış; Valeriana kökünün etanollü ekstresi (günlük 600 mg doz) ve ayırt edilemeyen plasebo, birbirini takip eden 28 gün boyunca verilmiş; etki 4 valide edilmiş değerlendirme skalası ile tespit edilmiştir. Valeriana kullananlarda 14 günün sonunda klinik global etki (CGI) skalasında plaseboya göre anlamlı bir şekilde daha iyi sonuçlar saptanmıştır ve 28 günün sonunda diğer üç ölçümde ikisinde de anlamlı olarak daha iyi sonuçlar verdiği tespit edilmiştir. Valeriana kullanan hastaların % 66’sı terapötik etkisini “çok iyi” ya da “iyi” diye değerlendirirken, plasebo kullananlarda bu oranın % 26 olduğu belirtilmiştir. Her gruptan ikişer hastada yan etkiler gözlenmiştir. Valeriana kullananlarda oluşan yan etkiler sabahları baş ağrısı ve sersemlik hissi olarak belirtilmiştir (Stevinson ve Ernst, 2000).
Hafif uykusuzluk çeken 8 gönüllü ile yapılan bir çalışmada hastalara birbirini takip etmeyen 12 gece plasebo, 450 ya da 900 mg sulu Valeriana ekstresi (herbirinden 4 gece rastgele bir düzende) verilmiştir. Bileğe takılan aktivitemetreler ile gece boyunca hastaların hareketleri kaydedilmiş ve takip eden sabahlarda gönüllüler uyandıktan sonra anketler yapılmıştır. Uykunun 1. periyodunda 5 dakika hareketsiz kalmak uykuya başlama kriteri olarak belirlenerek yapılan değerlendirmede her iki Valeriana ürününün, plaseboyla karşılaştırınca uykuya geçiş süresinde anlamlı bir azalma gösterdiği tespit edilmiştir. Gece boyunca total uyku zamanı veya hareketlerde herhangi bir değişiklik gözlenmezken Valeriana ’nın gecenin ilk çeyreğinde daha stabil bir uyku oluşturduğu tespit edilmiştir. Subjektif ölçümlerde tek anlamlı farklılık; 900 mg Valeriana ekstresinin, alındığı akşamın sabahında plaseboya göre daha fazla uykululuk hali oluşturması olarak belirtilmiştir. Kullanımlar sırasında herhangi bir yan etki gözlenmediği belirtilmiştir (Stevinson ve Ernst, 2000).
Valeriana kökünün sulu ekstresinin (2 C 200 mg/gün), plasebo ve Hova ® (60 mg Valeriana kökü ve 30 mg Humulus ekstresi içerir) ticari ürünü ile karşılaştırılması amacıyla 128 gönüllü üzerinde yapılan bir çalışmada; her gönüllü 9 örnekle (3 kez plasebo, 3 kez Valeriana, 3 kez Hova ® ); örnekler rastgele bir düzende ve birbirini takip etmeyen günlerde, uyumadan 1 saat önce verilerek test edilmiştir. Hastalara test gecelerinde fazla veya anormal, yemek ve sıvı alımı ve hareket yapmaktan kaçınmaları talimatı verilmiştir. İlaçların etkileri ertesi sabah anketle ölçülmüştür. Plaseboyla karşılaştırınca Valeriana alan, özellikle sürekli ve düzensiz uyku sıkıntısı çeken gönüllülerde uykuya geçiş süresinin ve uyku kalitesinin anlamlı olarak düzelme gösterdiği tespit edilmiştir; ayrıca plasebo ile karşılaştırınca Valeriana alan hastalarda daha az gece uyanmaları olduğu da belirtilmiştir. Valeriana ve plasebo ile karşılaştırınca, Hova ® alanlarda ilacın alındığı akşamın sabahında anlamlı olarak daha fazla uykululuk hali gözlendiği belirtilmiştir. Bir hastanın, mide bulantısı şeklinde bir yan etki dolayısıyla tedaviden çekildiği, fakat yan etkinin hangi grup ilaçtan kaynaklandığını tespit etmenin mümkün olmadığı belirtilmiştir (Stevinson ve Ernst, 2000).
Bir uyku laboratuvarında elektroensefalogram (EEG) ölçümlerinin kaydedilmesi yöntemi ile 10 genç erkek gönüllü üzerinde gerçekleştirilen bir çalışmada gönüllülere 2 gece Valeriana köklerinin sulu ekstresi (400mg), 2 gece de plasebo verilmiş ve iki tedavi arasında total uyku zamanı, REM uykusu veya uykuya geçiş süresi açısından anlamlı olarak herhangi bir farklılık olmadığı belirtilmiştir (Stevinson ve Ernst, 2000).
Harmonicum Much ® ticari ürününün iki farklı dozunun ( 60 ve 120 mg) uyku üzerine etkilerinin incelenmesi amacıyla plasebo kontrollü, 11 genç gönüllü ile gerçekleştirilen bir çalışmada gönüllülere, bir uyku laboratuvarında, rastgele bir düzende 60 ya da 120 mg ilaç veya plasebo birbirini takip etmeyen 3 ayrı günde verilerek poligrafik uyku ölçümleri kaydedilmiş ve ilacın alındığı akşamın sabahında gönüllülere uyku anketleri yapılmıştır. Valeriana ’nın, REM aktivitesi (EEG, göz hareketleri, miyogram, nabız) üzerinde, alındıktan 2-3 saat sonra maksimum düzeye çıkan, doza bağlı hipnotik etkisi olduğu tespit edilmiştir. REM uykusunda hafif bir azalma ile beraber her iki dozda da 4. uyku aşamasında (derin uyku) azalma, 1. ve 3. aşamalarda da hafif artma olduğu belirtilmiştir. Gönüllülerde uyku süresi ve derinliğinde herhangi bir değişiklik olmadığı ve herhangi bir yan etki oluşmadığı da belirtilmiştir (Stevinson ve Ernst, 2000).
Valeriana köklerinin sulu ekstresinin (900mg) etkilerinin gözlenmesi amacıyla, 8 sağlıklı gönüllüyle bir uyku laboratuvarında birbirini takip etmeyen 5 gece gerçekleştirilen plasebo-kontrollü bir çalışmada; ilk gece adaptasyon gecesi olarak kabul edilmiş, daha sonraki gecelerde gönüllülere uyumadan 30 dakika önce bir kapsül verilmiştir. Kapsüller gönüllülere rastgele bir düzende verilmiş; bir gün Valeriana , üç gün plasebo uygulanmıştır. Gönüllülere deneyler sırasında alkol alımından, kısa uykulardan, fazla kafein alımından kaçınmaları söylenmiştir. Uyku; subjektif olarak anketlerle ve objektif olarak poligraf, EEG kayıtları ve motor aktivite gözlemlenmesi ile ölçülmüştür. Uykuya geçiş süresi ve uykuya geçtikten sonra uyanma zamanında Valeriana ile subjektif ve objektif ölçümlere göre düzelme görülürken Valeriana ve plasebo arasında istatiksel olarak anlamlı bir farklılık gözlenmediği belirtilmiştir. Aynı çalışmada, ev ortamında yapılan diğer bir uygulamada ise, 10 genç sağlıklı gönüllünün kendilerine verilen kapsülleri uyumadan 30 dakika önce, birbirini takip eden 3 hafta boyunca Çarşamba veya Perşembe günü almaları söylenmiş, her gönüllüye iki farklı dozda Valeriana ekstresi (450 veya 900 mg) veya plasebo; çift-kör, çaprazlama bir progamda verilmiştir. Gönüllülere rutin uyku saatlerine uymaları ve alkol alımından, kısa uykulardan ve aşırı kafein alımından kaçınmaları tembihlenmiştir. Etkiler; anketler, uyandıktan sonraki ve öğleden sonraki kişisel değerlendirmeler ve gece boyunca yapılan motor aktivite kayıtları ile ölçülmüştür. Valeriana ve plasebo ile tahmini uykuya geçiş süresinde anlamlı bir azalma gözlendiği fakat Valeriana ve plasebo arasında herhangi bir farklılık gözlenmediği belirtilmiştir. Plaseboyla karşılaştırılınca yüksek dozda, uykuya başladıktan sonra uyanmalarda belirgin azalmalar olduğu belirtilmiştir. Tedaviler arasında uyku kalitesinin bir farklılık göstermediği de belirtilmiştir (Stevinson ve Ernst, 2000).
Stres kaynaklı uykusuzluğun tedavisinde Kava, Valeriana ve Kava- Valeriana kombinasyonunun etkisini belirlemek amacıyla stres kaynaklı uykusuzluk çeken 24 hasta ile yapılan çalışmada hastalar önce 6 hafta süreyle günlük 120 mg dozda Kava ile tedavi edilmiş (6 hafta sonunda hastaların 5’i çalışmadan ayrılmış); takip eden 2 hafta süresince tedaviye ara verilmiştir. Daha sonraki 6 hafta süresince tedaviye 19 hasta ile günlük 600 mg dozda Valeriana ile devam edilmiş; takip eden 2 hafta boyunca tedaviye ara verilmiş, sonraki 6 haftada da tedaviye Kava- Valeriana kombinasyonu ile devam edilmiştir. Stres ölçümü üç alanda yapılmış: sosyal, kişisel ve yaşamsal olaylar. Uykusuzluk kriterleri de üç alanda ölçülmüş: uykuya geçiş zamanı, uyku süresi ve uyandığındaki ruh hali. Sonuç olarak; total stres şiddetinin her iki ekstreyle de anlamlı olarak düzelme gösterdiği ancak iki ekstre arasında anlamlı bir farklılık olmadığı gözlenmiştir; aynı zamanda kombine kullanımın, uykusuzluk durumunda anlamlı bir düzelme meydana getirdiği belirtilmiştir. Hastalara yapılan ankette; 16’sının (% 67) Kava ile; 10’unun (%53) Valeriana ile ve 10’unun (%53) kombine kullanım ile herhangi bir yan etki bildirmedikleri belirtilmiş; görülen en yaygın yan etkilerin:
• Valeriana + Kava kombinasyonu ile 4 hastada (%21) hatırlanabilir rüyalar,
• Valeriana ile 3 hastada (%16) hatırlanabilir rüyalar,
• Kava ile 3 hastada (%3) gastrik rahatsızlıklar ve baş dönmesi olduğu belirtilmiştir (Wheatley, 2001).
Açık çok merkezli gözlemsel bir klinik çalışma ile 6-12 yaş arası çocuklarda Valeriana ekstresinin etkinliğini ve güvenilirliği araştırılmıştır. Sinirsel uyku bozuklukları ve gerginlik şikayeti olan 130 çocuk çalışmaya dahil edilmiş ve günde 300 mg Valeriana ekstresi ile 4 hafta süreyle tedavi edilmiştir. Terapötik etkinlik değerlendirmesinde ebeveynler ve doktorların % 94’ü, tedaviyi çok iyi veya iyi olarak sınıflandırmıştır. Sadece % 6 vakada herhangi bir değişiklik olmadığı görülmüştür. Tolerabilite değerlendirmesinde de iyi ve çok iyi olarak sınıflandırma oranı % 100’dür. Yan etki sadece bir vakada görülmüştür. Bu hastada sabahları yorgunluk şikayeti olmuştur, ancak doz ayarlamasından sonra bu şikayet tamamen ortadan kalkmıştır (Işık, 2007).
Total 202 kişi (veya hasta) arasından ortalama uykusuzluk süresi 3.5 ay süren şikayetlere sahip olan kişiler, Almanya’daki 24 çalışma merkezinde çalışmaya alınmıştır. Hastaların uyku kalitesi 6 hafta sonra ölçülmüştür. Uyku kalitesi 600 mg/gün kullananların en azından 10 mg/gün oksazepam kullananlar kadar etkili bulunmuştur. Her 2 tedavi anlamlı derecede base-time ile kıyaslandığında uyku kalitesi anlamlı görülmüş, uyku sonrası rahatlama hissi, uykuda psikosomatik senkronizasyonu rüyayı tekrar hatırlama ve uyku süresi her iki tedavide de benzer bulunmuştur. CGIS (Klinik Global İmpresyon Skalası-Klinik Genel Değerlendirme Ölçeği) ve global etkinlin ölçülmesi araştırmacı ve hasta ile tekrar her 2 deneyde de benzer etkiler görülmüştür. Yan etki; Valerian kullanan 29 hastada, oksazepam kullanan 36 hastada yan etki meydana gelmiştir. Yan etki derecesi hafif ve orta derecededir. Her iki grupta da hiçbir ters ciddi ilaç reaksiyonu belirtilmemiştir. Hastaların çoğunda çok iyi tedavi sonucu Valerian grubu % 82, oksazepam grubunda % 73.4, 6 hafta süreyle uykusuzluk tedavisinde Valerian’ın etkisi günde 600 mg kullanılması de 10 mg/gün oksazepam kullanılması ile karşılaştırılabilir bir etkinliği olduğu bu çalışmada gösterilmiştir (Işık, 2007).
Laboratuvar koşullarında oluşturulan mental strese fizyolojik ve psikolojik yanıtlar üzerinde Kava ve Valeriana ’nın etkisini araştırmak üzere 54 sağlıklı gönüllü üzerinde yapılan çalışmada katılımcılar 18’er kişiden oluşan 3 gruba ayrılmış; gruplardan biri kontrol grubu olarak belirlenmiştir. Tedavi öncesinde; istirahat halinde ve laboratuvar ortamında stres oluşturma (standardize renk/kelime mental stres uygulaması yöntemiyle) işleminin uygulanması sırasında kişilerin kan basıncı, nabız değerleri ve subjektif stres puanlamaları belirlenmiş; ardından 1 hafta boyunca bir gruba Kava (120 mg, 1 tablet), bir gruba da Valeriana (600 mg, 2 tablet) standart dozda verilmiş ve bir haftanın sonunda hastalara laboratuvar ortamında ikinci defa aynı yöntemle (standardize renk/kelime mental stres uygulaması) stres uygulanmış, stres uygulanması öncesinde; istirahat esnasında ve işlemin uygulanması sırasında kişilerin kan basıncı, nabız değerleri ve subjektif stres puanlamaları belirlenmiştir. Bir hafta aralıkla yapılan her iki uygulamada da kan basıncı ve nabzın istirahat düzeylerinden farkı, strese verilen cevap olarak hesaplanmıştır. Hem Kava hem de Valeriana gruplarında sistolik kan basıncı cevabının anlamlı olarak düştüğü, ama diastolik kan basıncı cevabında belirgin azalma olmadığı tespit edilmiştir. Valeriana alan katılımcılarda mental strese karşı nabız cevabı azalmış; Kava grubunda ise herhangi bir azalma gözlenmemiştir. Kava veya Valeriana alan hastalar, ikinci stres uygulamasında birinci uygulamaya kıyasla, subjektif değerlendirmede daha az baskı hissettiklerini rapor etmişlerdir. Kontrol grubunda ise her iki uygulamadaki ölçümler arasında belirgin farklılıklar tespit edilmemiştir. Bu sonuçlar Kava ve Valeriana’ nın insan sağlığına stresli durumlarda fizyolojik cevabı azaltmada faydalı olabileceğini göstermektedir (Cropley ve ark., 2002).
Valerian’ın tek dozunun plasebo ve hipnotik ajan olan triazolam ile karşılaştırmalı olarak, sağlıklı gönüllüler üzerindeki çalışmasında, Valerian’ın kavramaya yönelik ve psikomotor etkileri araştırılmıştır. Çift taraflı, plasebo kontrollü, dört yönlü çapraz bir çalışmada, 9 sağlıklı denek (5 erkek, 4 dişi), rastgele sıra ile 500 mg Valerian, 1000 mg Valerian, 0.25 mg triazolam ve plasebo almıştır. Dozlar en az bir haftalık bir temizleme periyodu ile ayırılmıştır. Denekler, her dozdan önce ve her bileşiğin dozundan 2, 4 ve 8 saat sonra, Klasik Titreşim Füzyonu (CFF- Critical Flicker Fusion), Seçim Reaksiyon Zamanı (CRT-Choice Reaction Time), Rakam Sembol Değişim Testi (DSST-Digit Symbol Substitution Test), Sembol Araştırma Testi (SST-Symbol Search Test), Parmak Zaman Testi (DST-Digit Span Test) ve ruh halinin görsel analoğu testi ile test edilmiştir. Süreç boyunca, performanstaki değişiklikleri incelemek için tekrarlanan ölçümler için ANOVA (One Way ANOVA-Tek Yönlü Varyans Analizi) kullanılmıştır ve önemli etkiler, daha sonra, en az anlam farkı düzeltmeleri ile basit ana etkiler analizi kullanılarak analiz edilmiştir.
Jacobs ve arkadaşlarının yaptığı (2005) internet-tabanlı randomize, plasebo kontrollü bir çalışmada anksiyete şikayeti olan kişiler kava ile; uykusuzluk sıkıntısı olan kişiler Valeriana ekstresi ile tedavi edilmeye çalışılmıştır. Kava grubuna günde 3 kere 100 mg kava laktonları taşıyan ekstre günde 3 kere verilmiş, plasebo olarak 2 plasebo-valeriana kapsülü uykudan 1 saat önce verilmiştir. Valeriana grubuna ise 3.2 mg valerenik asit içeren 2 yumuşak kapsül, uykudan 1 saat önce verilmiş; plasebo olarak plasebo-kava yumuşak kapsülleri günde 3 kere verilmiştir. Plasebo grubuna aynı dozajda plasebo-kava ve plasebo-valeriana kapsülleri verilmiştir (plasebo-kava günde 3 kere, plasebo-valeriana uykudan 1 saat önce). Sonuçta ne kava ne de valeriana ekstreleri kontrolden anlamlı bir değişiklik göstermediği belirlenmiştir (Jacobs ve ark., 2005) Valeriana ekstresinin kanser tedavisi gören hastaların uyku düzenleri üzerinde etkisini incelemek üzere faz III, randomize, plasebo-kontrollü ve çift körlü bir çalışmada 227 hasta ile çalışılmış; 450 mg Valeriana veya plasebo 8 hafta süreyle oral olarak, uykudan 1 saat önce hastalara verilmiştir. Sonuçlar öncelikli olarak Pittsburgh Uyku Kalite İndeksi (Pittsburgh Sleep Quality IndexPSQI) olmak üzere çeşitli anketlerle değerlendirilmiştir. Anketler çalışmanın başlngıcında, 4. Haftada ve 8. Haftada tekrarlanmıştır. PSQI kriterlerine göre uykunun iyileştirilmesi üzerine etkisiz bulunmuştur ancak değerlendirmeler sonucunda birçok hastanın yorgunluk belirtileri plaseboya göre kayda değer şekilde azalmıştır. Katılımcıların, uyku problemlerinde ve uyku sersemliği durumlarında plaseboya göre azalma olmuştur (Barton ve ark., 2011).
Toksisite
Akut oral toksisite testlerinde valeranonun LD 50 değeri farelerde ve sıçanlarda 3 g/kg’dan daha yüksek bulunmuştur. Valerenik asitin 17-25 g vücut ağırlığındaki farelere intraperitonal uygulanmasından sonra 50 mg/kg dozda spontan motiliteyi azalttığı; 100 mg/kg dozda ataksiye neden olduğu; 150-200 mg/kg dozda kas spazmı yaptığı; 400 mg/kg dozda ise ağır konvulsiyonlara yol açıp 24 saat içinde 7 fareden 6’sının ölümüne neden olduğu görülmüştür (ESCOP Monographs, 2003).
Köklerin etanollü ekstresinin farelere intraperitonal enjeksiyonunda 3.3 g/ kg‘lık LD 50 değeri ile az miktarda toksisite gözlenmiştir. Aynı ekstre ratlara 45 gün boyunca 400-600 mg/kg dozda intraperitonal uygulandığında hayvanların kilo, kan ve idrar larında anlamlı bir değişme gözlenmemiştir (ESCOP Monographs, 2003).
Köklerden elde edilen uçucu yağın oral uygulama ile LD 50 değeri ratlarda 15 g/kg olarak bulunmuştur; bu değer, test edilen nane yağı, anason yağı gibi diğer uçucu yağlar arasında en yüksek değer olarak saptanmıştır (ESCOP Monographs, 2003)
Sonuç
Valeriana officinalis , 2000 yıl öncesine dayanan kullanılışa sahip olan; uykusuzluk ve anksiyeteye karşı kullanılan bir bitkidir. Üzerinde çok sayıda farmakolojik ve klinik çalışmalar yapılmasına rağmen etkiden sorumlu bileşiklerin tam olarak ne olduğu halen tam olarak anlaşılamamıştır. İçerdiği valerenik asit ve valepotriatların etkiden sorumlu olduğu düşünülmekte; bunların sinerjik etki yaratarak etkilerini gösterdikleri düşünülmektedir. Etkiden sorumlu bileşikler tam olarak saptanamamasına rağmen güvenilir bir bitkisel ilaç olarak özellikle Avrupa’da çok geniş kullanıma sahiptir. Klinik araştırmalar değerlendirildiğinde, uyku üzerine olan etkisini uykuya geçiş süresini kısaltarak gösterdiği söylenebilir. İncelenen çalışmalarda Valeriana officinalis’in uyku üzerine olan etkileri ya da anksiyolitik ve sedatif etkileri araştırılmıştır. Çalışmaların büyük çoğunluğunda Valeriana ekstreleri etkili bulunmuştur. Plasebo ile karşılaştırılınca kayda değer bir etkinin görülmediği çalışmalar da bulunmaktadır. Valeriana officinalis’in terapotik yararlarına rağmen üzerinde yapılan klinik çalışmalardaki çelişkiler; metodolojik kısıtlamalar ve çalışmalarda kullanılan Valeriana ekstrelerinin hazırlanışları arasındaki farklılıklara (ekstraksiyon metodu ve ekstraksiyonda kullanılan farklı solvanlar) bağlı olabilir (Del Valle-Mojica ve ark., 2011).
Tüm veriler değerlendirildiğinde, Valeriana officinalis’in konvansiyonel tedavide kullanılan anksiyolitik ve uyumaya yardımcı ilaçlara göre yan etkilerinin daha az olması ve bağımlılık yapma potansiyelinin çok daha az olması açısı dolayısıyla tedavide bunların yerini alabileceği söylenebilir. Valeriana officinalis, anksiyolitik ve uykuya yardımcı amaçla Avrupa’da en fazla kullanılan bitkisel ilaçtır. Valeriana officinalis’in ülkemizde de bu amaçlarla kullanılışının teşvik edilmesi önerilmektedir.
Kaynak
Uz.Ecz. Sinem Aslan Erdem
Prof.Dr. Murat Kartal
Ankara Üniversitesi Eczacılık Fakültesi
Yararlanılan Kaynaklar
*Barton DL, Atherton PJ, Bauer BA, Moore DF, Mattar BI, Lavasseur BI, Rowland KM, Zon RT, Lelindqwister NA, Nagargoje GG, Morgenhaler TI, Sloan JA, Loprinzi CL. The use of Valeriana officinalis (Valerian) in improving sleep in patients who are undergoing treatment for cancer: a phase III randomized, placebo- controlled, double-blind study (NCCTG Trial, N01C5), The Journal of Supportive Oncology 2011; 9(1): 24-31.
*Baytop T. Türkiye’de Bitkiler ile Tedavi. İstanbul: Nobel Tıp Kitabevleri, 1999, s. 252-253.
*Bent S, Padula A, Moore D, Patterson M, Mehling W. Valerian for sleep: A systematic review and meta- analysis, The American Journal of Medicine 2006; 119:1005- 1012.
*Blumenthal M, Goldberg A, Brinckmann J. Herbal Medicine. United States Of America, Integrative Medicine Communications, 2000, s.394-400.
*Bos, R. Analytical and Phytochemical Studies on Valerian and Valerian Based Preparations. Netherlands: Offsetdrukkerij Ridderprint B.V., 1997a, s. 9-17.
* Bos R, Woerdenbag HJ, Hendriks H, Scheffer JJC. Composition of the essential oils from underground parts of Valeriana officinalis L. s.l. and several closely related taxa Flavour and Fragrance Journal 1997b; 12: 359-370.
*Cropley M, Cave Z, Ellis J, Middleton RW. Effect of kava and valerian on human physiological and psychological responses to mental stress assessed under laboratory conditions, Phytotherapy Research 2002; 16: 23-27.
*Davis PH. Flora of Turkey and The East Aegean Islands. Vol. 4. Edinburgh: University Press, 1972, s. 550-558.
*Davis PH, Mill RR, Tan K. Flora of Turkey and The East Aegean Islands. Vol. 10. Edinburgh: University Press, 1988, s. 155.
*De Feo V, Faro C. Pharmacological effects of extracts from Valeriana adscendens Trel. II. effects on GABA uptake and aminoacids, Phytotherapy Research 2003; 17: 661-664.
*Dewick PM. Medicinal Natural Products A Biosynthetic Approach. Chichester: John Wiley & Sons, 1997, s. 171.
*ESCOP Monographs 2 nd ed. Thieme, New York NY, 2003, s.539-546.
*Evans W C. Trease and Evans’ Pharmacognosy. Baliére Tindall: English Language Book Society, 1989, p. 525- 528.
*Feinburn-Dothan N. Flora Palaestina. Part 3. Jerusalem: The Israel Academy of Sciences and Humanities, 1978, s. 256-257.
*Gyllenhaal C, Merritt SL, Peterson SD, Block KI, Gochenour T. Efficacy and safety of herbal stimulants and sedatives in sleep disorders, Sleep Medicine Reviews 2000; 4(3): 229-251.
*Güner A, Özhatay N, Ekim T, Başer KHC. Flora of Turkey and The East Aegean Islands. Vol. 11, Edinburgh: University Press, 2000, s. 147.
*Hattesohl M, Feistel B, Sievers H, Lehnfeld R, Hegger M, Winterhoff H. Extracts of Valeriana officinalis L. s.l. show anxyolytic and antidepressant effects but neither sedative nor myorelaxant properties, Phytomedicine 2008; 15: 2-15.
*Heywood VH. Flowering Plants of the World. Oxford: Oxford University Press, 1979, s. 260-261. Houghton PJ. The scientific basis fort he reputed activity of Valerian, Journal of Pharmacy and Pharmacology 1999; 51: 505-512.
*Işık N. Anksiyete Tedavisinde Kullanilan Bitkisel İlaçlar Üzerine Yapılan Çalişmalar, Gazi Üniversitesi Sağlık Bilimleri Enstitüsü Farmakognozi Anabilim Dalı Fitoterapi Programı Yüksek Lisans Tezi, Ankara, 2007.
*Jacobs BP, Bent S, Tice JA, Blackwell T, Cummings SR. An internet-based randomized, placebo-controlled trial of kava and valerian for anxiety and insomnia, Medicine 2005; 84:197-207.
*Karamanoğlu K, Koyuncu M. Türkiye Valeriana (Kediotu) türleri üzerinde sistematik araştırmalar, Ankara Ecz Fak Mec 1974; 4:149-178
*Leuschner J, Müller J, Rudmann M. Characterisation of the Central Nervous Depressant Activity of a Commercially Available Valerian Root Extract, Arzneim.-Forsch./Drug Res 1993; 43(I),6: 638-641.
*Mazza G, Oomah BD. Herbs, Botanicals & Teas. Lancaster: Technomic Publishing Co. 2000, s. 177-189.
*Metcalfe CR, Chalk L. Anatomy of The Dicotyledons. Oxford: Clarendon Press, 1965, s. 777-780.
*Meyer J E. The Herbalist. USA: Rand MyNally & Company, 1960, s. 47.
*Miller LG, Murray WJ. Herbal Medicinals A Clinician’s Guide. New York: Pharmaceutical Products Press, 1998, s. 281-282.
*Morazzoni P, Bombardelli E. Valeriana officinalis : traditional use and recent evaluation of activity. Fitoterapia 1995, LXVI(2): 99-112.
* Murphy K, Kubin ZJ, Shepherd JN, Ettinger RH. Valeriana officinalis root extracts have potent anxiolytic effects in laboratory rats. Phytomedicine 2010, 17: 674-678.
*Newall CA, Anderson LA, Philipson JD. Herbal Medicines. London: The Pharmaceutical Press, 1996, s. 260-262.
*PDR For Herbal Medicines.Montwale-New Jersey: Medical Economics Company, 2000.
*Robbers JE, Speedie MK, Tyler VE. Pharmacognosy and Pharmacobiotechnology. Baltimore: Williams & Wilkins, 1996, s. 87-88.
*Robbers, JE, Tyler VE. Tyler’s Herbs of Choice The Therapeutic Use of Phytomedicinals. New York: The Haworth Herbal Press, 1999, s. 154-157.
*Santos MS, Ferreira F, Cunha AP, Carvalho AP, Ribeiro CF, Macedo T. Synaptosomal GABA release as influenced by Valerian root extract-Involvement of the GABA carrier. Arch. Int. Pharmacodyn 1994; 327: 220-231.
*Sarris J, Byrne GJ. A systematic review of insomnia and complementary medicine, Sleep Medicine Reviews 2011; 15: 99-106.
*Spinella M. The Psychopharmacology of Herbal Medicine. Cambridge: The MIT Press, 2001, s. 200-211.
*Stevinson C, Ernst E. Valerian for insomnia: A systematic review of randomized clinical trials, Sleep Medicine 2000; 1: 91-99.
*Sweetman S.C. The Martindale, London: Pharmaceutical Press, 2002, s. 1678-1679.
*Tyler VE. Herbs of Choice, The Therapeutic Use of Phytomedicinals. New York: Pharmaceutical Products Press, 1994, s. 117-119.
*Uphof JCT. Dictionary of Economic Plants. New York: Stechert-Hafner Service Agency, 1968, s. 538.
*Del Valle-Mojica LM, Ayala-Marin YM, Ortiz-Sanchez CM, Torres-Hernández BAT, Abdalla-Mukhaimer S, Ortiz JG. Selective interactions of Valeriana officinalis extracts and valerenic acid with [ 3 H] glutamate binding tor at synaptic membranes, Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine 2011; 1-7.
*Wang PC, Ran XH, Chen R, Li LC, Xiong SS, Liu YQ, Luo HR, Zhou J, Zhao YX. Volnalerenone A, a new type of mononorsesquiterpenoid with an unprecedented 3,12-oxo bridge from Valeriana officinalis , Tetrahedron Letters 2010; 5451-5453.
*Wheatley D. Stress-induced insomnia treated with kava and valerian: Singly and in combination, Human Psychopharmacology Clin. Exp 2001; 16: 353-356.
*Willis JC. A Dictionary of the Flowering Plants and Ferns. Cambridge: University Press, 1966, s. 1171.
*Web 1. Valerian for anxiety disorders (Review), 2011. http://onlinelibrary.wiley.com/o/cochrane/clsysrev/articles/ CD004515/pdf_fs.html
* Web 2. Valerian, 2011. http://www.globinmed.com/index.php?option=com_conten t&view=article&id=77710:Valerian&catid=472:v
*Web 3. Valerian Monograph, 2011. http://ucdenver.edu/ academics/colleges/pharmacy/Resources/CurrentStudents/ ExperientialProgram/Documents/nutr_monographs/ Monograph-valerian.pdf
*Web 4. Dietary Supplemant Fact Sheet: Valerian, 2011. http://ods.od.nih.gov/factsheets/Valerian/
Klinik çalışmalarla etkinliği ve güvenliği belirlenen Valeriana officinalis , yan etkilerinin çok az oluşu ve bağımlılık oluşturmaması nedeniyle uykusuzluk ve anksiyete tedavisinde konvansiyonel ilaçlar yerine kullanılabilir.
Türkiye'de 12 türü, bilhassa nemli çayırlarda yetişmektedir. Hollanda, valerian türevi fitoterapötik 'üretimi için, V.officinalis kültüründe önemli bir yer tutmaktadır. Bitkinin kökleri içerdiği iridoit sınıfı glikozitlerden olan Valepotriat'ları nedeniyle, eski çağlardan beri sinir sistemi yatıştırıcısı ve spazm giderici olarak kullanılmaktadır. Bilhassa histeride tavsiye edilir. Sinirsel uykusuzluklar ve çarpıntılara iyi gelir. Valepotriatların yatıştırıcı etkisinin. sentetik trankilizanlarda olduğu gibi, alkol ve barbitüratlarla sinerjik olmaması ilginç bir özelliğidir.(
Prof. Dr. Nurhayat SÜTLÜPINAR)Valeriana cinsine ait bitkiler dünyanın çeşitli ülkelerinde uygulanan geleneksel tıpta, hafif sedatif, trankilizan ve uyumaya yardımcı olarak kullanılmaktadır. Valeriana officinalis L., kuzey Avrupa’da en çok kullanılan türdür, Avrupa Farmakopesi’nde kayıtlıdır ve bitkisel ilaçlarda en çok karşılaşılan bitkilerden biridir (Houghton, 1999; Bent ve ark., 2006). Almanya’nın en önemli tıbbi bitkisidir (Blumenthal ve ark., 2000).
Valeriana Avrupa, Asya ve Kuzey Amerika’da trankilizan ve hafif sedatif olarak en çok kullanılan bitkisel ilaçtır. İngiltere’de Valeriana içeren 25 ürün bulunurken bu sayı Almanya’da 400’ün üzerindedir ve aslında uykuya yardımcı besin desteklerinin hemen hepsinde Valeriana bulunmaktadır (Wang ve ark., 2010).
Bitkinin sedatif etkileri 2000 yıldan fazla bir süredir bilinmesine ve çok sayıda klinik ve farmakolojik çalışmalarla bu etkilerin ispatına rağmen etkiden sorumlu olan maddeler ve etki mekanizmaları hala tam olarak açıklığa kavuşmamıştır. Valeriana officinalis L. bitkisi Avusturya, Fransa, Almanya, İngiltere, Macaristan, Rusya, İsviçre ulusal farmakopelerinde ve Avrupa Farmakopesi’nde kayıtlıdır. Japon Farmakopesi’nde Valeriana fauriei Briquet kayıtlıdır. Geleneksel Çin tıbbında ve Hindistan Ayurvedasında ve Tibet Budistleri tarafından kullanılan türü Valeriana jatamansi Jones’tur (= Valeriana wallichii DC) (Blumenthal ve ark., 2000).
Anksiyete bozuğu, panik bozukluklar, uyku rahatsızlıkları günümüzde yetişkinler arasında en sık rastlanan şikayetler arasındadır. Dünya çapında yapılan incelemelerde yetişkinlerin yaklaşık %30-40’ının uykuya başlama veya uykuyu devam ettirme konusunda sıkıntıları olduğunu göstermiştir
Anksiyete ve uykusuzluğun konvansiyonel tedavisinde ilaça tedavi veya psikolojik tedaviler kullanılır. Benzodiazepinler, barbitüratlar ve antihistaminikler tedavide kullanılan ilaç gruplarıdır. Benzodiazepinler ve barbitüratlar kısa-süreli kullanımlarda etkili olabilirler ancak bağımlılık oluşturma potansiyelleri yüksetir ve yan etkileri ortaya çıkmaktadır; bu yüzden uzun süre kullanımlarından kaçınılmalıdır (Web 4, 2011; Sarris ve Byrne, 2011). Bitkisel ilaçlar tüm düyada yaygın kullanılışa sahiptir; etkinliği ve güvenilirliği kanıtlanırsa uykusuzluk ve anksiyete tedavisinde bitkisel ilaçlar bir tedavi seçeneği olarak düşünülmelidir.
Bu derlemede Valeriana officinalis bitkisi incelenmiş; anksiyete ve uyku problemlerinde güvenilir bir ilaç olarak kullanılıp kullanılmayacağı; etkileri, yapılan farmakolojik ve klinik çalışmalar değerlendirilerek ortaya konmaya çalışılmıştır.
Valeriana türlerinin tarihçesi
Valeriana köklerinin terapötik olarak kullanımı Yunan ve Roma zamanlarına dayanmaktadır (Morazzoni ve Bombardelli, 1995). 2000 yıldan fazla bir süredir terapötik olarak sinirsel gerginlik ve uyku bozukluklarını tedavi eden bir drog olarak bilinmektedir (Miller ve Murray, 1998).
Almanya ve Amerika’daki günümüzdeki kullanımı, geleneksel Yunan tıbbına dayanır. İlk olarak Hippocrates (460-377 M.Ö.) tarafından yazılı olarak belgelenmiş, daha sonra da “De Materia Medica” yazarı Dioscorides (1.yy, M.S.) tarafından belgelenmiş; sedatif olarak tanımlanmıştır. Galen (c.a. 130- 200 M.S.) Valeriana officinalis ’i uykusuzluğa karşı tavsiye etmiştir. Dioscorides ve Galen, kötü kokusunu belirtmek için, droğa “phu” adını vermişlerdir (Morazzoni ve Bombardelli, 1995; Blumenthal ve ark., 2000; Mazza ve Oomah, 2000; Spinella, 2001).
16. yy’da Avrupa’da epilepsi için bir tedavi yöntemi olarak büyük ün kazanmıştır. Sindirime yardımcı olarak, kas gevşetici, antipiretik olarak da kullanılmıştır; ama çoğunlukla anksiyete ve uykusuzluğun tedavisinde kullanılmıştır (Spinella, 2001). “
Valeriana ” cins adı, ilk kez M.S. 9. ve 10. yy’larda kullanılmıştır. Bu zaman dilimindeki tıbbi metinlerde “Valeriana”, “phu” ve “fu” adları aynı anlamda kullanılmıştır (Evans, 1989; Blumenthal ve ark., 2000). Valeriana bitkisinin kuvvetli karakteristik kokusu, kedileri çeken bir etkiye sahiptir. Botanik bahçelerinde, etraftan gelen kediler bu bitkinin kökünü kazıp kökü dışarı çıkardıklarından bu bitki bir tel kafes ile korunur. Bitkiye “Kediotu” denmesinin sebebi budur (Meyer, 1960; Metcalfe ve Chalk, 1965 ; Baytop, 1999).
Valeriana kökleri, baharat ve diüretik olarak da kullanılmıştır. Sindirim problemlerinde, gaz problemlerinde, mide bulantısında ve üriner sistem rahatsızlıklarında da kullanılmıştır. Yunanlılar Valeriana köklerini emenagog, antiperspirant ve vaginal maya enfeksiyonlarında kullanmışlardır. 17. ve 19. yüzyıllar arasında Avrupa tıbbında sinir rahatsızlıklarında yaygın olarak kullanmıştır ve Alman halk tıbbında kabul görmüştür. Kuzey Amerika yerlileri tarafından Tobacco root olarak adlandırılan Valeriana edulis geleneksel olarak çukur içinde 48 saate kadar pişirilip; ılık veya sıcak, tek başına veya diğer köklerle veya etle yenilmek suretiyle kullanılmıştır. Valeriana scouleri, Valeriana sitchensis, Valeriana dioica da yaygın olarak yemekleri tatlandırmak için ve ilaç olarak kullanılmıştır. Ortaçağda Avrupa’da çorbalara ve etsuyuna katılarak ve parfüm olarak kullanılmıştır. Alaska yerlileri tarafından ezilmiş kökleri emziren annelerin meme uçlarına, bebekleri sütten kesmek için sürülerek, ağrıyan kasların üzerini bu ezilmiş köklerle ovarak ve şans getirsin diye hayvan tuzaklarının üzerine üfleyerek kullanılmıştır (Uphof, 1968; Mazza ve Oomah, 2000).
Valeriana kökü Birinci Dünya Savaşı sırasında, savaştan ileri gelen ruhsal çöküntülerin tedavisinde kullanılmıştır (Dewick, 1997).
Valeriana türlerinin yayılışı
Valerianaceae familyası dünyada 13 cins ve yaklaşık 400 türle temsil edilmektedir (Willis, 1966; Feinbrun- Dothan, 1978; Heywood, 1979). Genel olarak bu familyanın bitkileri kuzey yarım kürenin ılıman kesiminde; Avrupa, Asya, Amerika, Afrika’da yayılış gösterirler (Willis, 1966; Heywood, 1979). Valeriana cinsi 300 civarında türle Kuzey ve Güney yarımkürenin ılıman kesimlerinde; Avrupa ve Güney Asya’da yayılış gösterir (Willis, 1966; Mazza ve Oomah, 2000).
Valerianaceae familyası Türkiye’de 3 cins ve 48 türle temsil edilmektedir. Türkiye’de Valeriana cinsine ait 14 tür 1 varyete bulunmakta olup bunlardan 2 tür ve 1 varyete endemiktir (Davis 1972; Davis ve ark., 1988; Güner ve ark., 2000). Valeriana officinalis , Türkiye’de doğal olarak yetişir ancak tıbbi amaçla kullanıldığına dair bir veriye rastlanmamıştır. Günümüzde Hollanda, Belçika, Fransa, Almanya, doğu Avrupa, Japonya ve Amerika’da geniş çapta kültürü yapılmaktadır. Valeriana officinalis bitkisi Almanya’nın en önemli tıbbi bitkisidir (Blumenthal ve ark., 2000).
Botanik özellikleri
Valeriana officinalis , polimorfik, çok yıllık bir bitki olup, doğal populasyonların oluşturduğu bir alttürler kompleksi ile temsil edilir (Blumenthal ve ark., 2000). Çok yıllık, 50130 cm boyunda. Rizom dik, kısa, kökler ışınsal olarak çıkar veya rizom yatay, uzun, kökler yalnız alt kısmından çok sayıda çıkar. Gövde tüysüz, dik ve üzeri oluklu. Dip yaprakların ya hepsi pinnat, 310 çift yaprakçıklı ya da bir kısmı basit lanseolat, bir kısmı pinnat. Gövde yapraklarının hepsi pinnat, yaprakçıklar ovatlanseolat. Çiçek durumu sık, üçlü dallanmış, brakteler 2.53 mm. Korolla tübü 34 mm, pembe veya beyaz renkli. Polen 5560 mikron. Meyva 34 mm, damar araları tüylü, papus segmentleri sayısı 911. Çiçeklenme periyodu: HaziranTemmuz. Yetişme ortamı: 20002500 m‘ler arası nemli ve kısmen kuru çayırlıklar (Karamanoğlu ve Koyuncu, 1974).
Kimyasal bileşimi
Valeriana officinalis majör bileşik olarak terpenik bileşiklerden valerenik asit, hidroksivalerenik asit ve asetoksivalerenik asit; valepotriatlardan valtrat, izovaltrat, asevaltrat yanında didrovaltrat, izovaleroksihidroksi-didrovaltrat içerir (Bos, 1997a).
Köklerinden yaklaşık % 0,2-2 oranında uçucu yağ elde edilmektedir (Newall ve ark., 1996; PDR, 2000). Uçucu yağın miktarı yetiştiği toprak, toplanma zamanı gibi birçok koşula bağlıdır (Morazzoni ve Bombardelli, 1995). Uçucu yağ monoterpenlerden ve seskiterpenlerden oluşur. Uçucu yağda 150‘den fazla bileşik bulunmuştur. Terpenik yapıdaki bileşikler asiklik, monosiklik ve bisiklik hidrokarbonlar yanında alkol, aldehit, keton, fenol, oksit ve esterlerden oluşabilen oksijenli türevlerini içerir. Uçucu yağda bulunan majör bileşikler bornil asetat, kamfen, mirtenil asetat, ödesma-2,6,8-trien, mirtenil isovalerat, valerianol, α-kessil asetat, kessanil asetat ve valerenik asittir (Evans, 1989; Bos ve ark., 1997b).
Köklerden piridin tipi alkaloitler de izole edilmiştir. Bitkide; bu bileşiklerin dışında polifenolik bileşikler , tanenler, zamk, reçine, flavonoitler, aromatik hidrokarbonlar da az miktarda bulunur (Newall ve ark., 1996).
Uygulama şekli ve dozu
Valeriana ekstresi günlük 100-1800 mg dozda alınabilir. Uykuya yardımcı olması amacıyla kullanılacaksa uyumadan 30 dakika önce ekstresinden 400- 900 mg alınır; huzursuzluğa karşı ekstresinden günde 3 kere 220 mg alınmalıdır.
Valeriana Alman Farmakopesi’nde kayıtlıdır ve Komisyon E tarafından onaylanmıştır. İnfüzyon, çay, tentür, kapsül, tablet şeklinde kullanılışları vardır. Tıbbi çay olarak ve tıbbi tentür olarak (alkol oranı % 66.3) ruhsatlı ürünleri vardır. Ticari preparatlarında su, su/ metanol veya su/etanol ile hazırlanan ekstreleri kullanılır. En çok tercih edilen preparatları bitkisel çay şeklinde olanlarıdır. Komisyon E tarafından kabul edilen bir “Sedatif Çay” karışımının başlıca droğudur: bu karışım % 40 Valeriana officinalis kökü, % 30 Passiflora incarnata çiçekleri, % 30 Melissa officinalis yapraklarından oluşmaktadır. Alman pediatrik tıbbında; köklerin sulu infüzyonu, süt veya meyva suyu içinde dilüe edilmiş alkollü tentürleri ve soğuk maseratları kullanılmaktadır. A.B.D.’de bitkinin kökleri yaygın olarak alkollü tentür, sulu infüzyon, kapsül veya tabletleri şeklinde uyumaya yardımcı olarak kullanılmaktadır (PDR for Herbal Medicines, 1998; Blumenthal ve ark., 2000; Hattesohl ve ark., 2008). Sinirsel uykusuzluklar ve çarpıntılara iyi gelir. Haricen infüzyonu yara tedavisinde kullanılmaktadır (Baytop, 1999).
Dahilen hiperaktivitede ve sinirsel koşullara bağlı uyku problemlerinde kullanımları, Komisyon E tarafından onaylanan kullanım şekilleridir. Ayrıca ağrı giderici, spazm azaltıcı ve iştah açıcı etkileri olduğu da belirtilmiştir. Dünya Sağlık Örgütü, droğun klinik çalışmalarla da desteklenen hafif sedatif ve uyku düzenleyici etkileri nedeniyle; kuvvetli sentetik sedatiflere alternatif olarak kullanılabileceğini belirtmiştir (Blumenthal, 2000). Valeriana officinalis bitkisi FDA tarafından da güvenilir bitkiler sınıfına dahil edilmiştir (Miller, 1998). Valeriana officinalis ekstresinin yukarıda belirtilen amaçlarla kullanmak üzere tek başına ya da passiflora ekstresi, melissa yaprağı ekstresi ile kombine halde kullanılan preparatları bulunur.
Standardizasyon
Avrupa Farmakope’sine göre kökler, kuru drog üzerinden hesaplandığında; bütün halde iken % 0,5’ten az; parçalanmış halde % 0,3’ten az uçucu yağ içermemelidir. USNF 20’ye göre kuru drog üzerinden hesaplandığında, % 0,5’ten az uçucu yağ ve % 0,05’ten az valerenik asit içermemelidir (Sweetman, 2002).
Besin desteği olarak doz başına %0.8 valerenik asit içerecek şekilde standardize edilmelidir (Web 2; 2011).
İlaç etkileşmeleri
Alkol, barbitüratlar, benzodiazepinlerle birlikte kullanılmamalıdır. Barbitürat ve benzodiazepinlerle birlikte kullanılınca, etkilerini arttırdığı hayvan deneyleri ile saptanmıştır. Valeriana ekstresi, CYP450 3A4 enzimini inhibe edebilir; bu enzim ile metabolize olan lovastatin, ketokonazol, itrakonazol, fenofadin, triazolam ve kemoterapötik ajanların vücuttaki konsantrasyonlarını arttırarak potansiyelize edebilir. Bu veri insanlar üzerinde yapılan bir çalışmaya dayanmadığından bu ilaçları kullananların Valeriana officinalis ekstresi kullanırken dikkatli olmaları gerekmektedir (PDR for Herbal Medicines, 1998; Web 1, 2011).
Etki mekanizması
Valeriana officinalis ’in kimyasal bileşimi tam olarak aydınlatılmış olmasına rağmen spesifik etkili bileşikleri tam olarak saptanamamıştır.
Uçucu yağın majör bileşeni olan valerenik asit ve türevlerinin aktivitede rolü olduğu hayvan deneyleri ile de saptanmıştır: ancak bu maddeler Valeriana ekstreleri içerisinde çok az miktarlarda bulunmaktadır; bu da etkiden sorumlu başka maddeler olduğunu düşündürmektedir. Valeriana türlerinde bulunan diğer bir etken madde grubu olan iridoitlerin (valepotriatlar) de etkiden sorumlu olduğu kabul edilmektedir; valepotriatların da sedatif özellikleri olduğu yapılan in vivo çalışmalarla gösterilmiştir. Ancak bu bileşikler stabil değildirler, saklanma sırasında ve sulu ortamda bozulmaktadırlar; bu da aktivitelerini belirlemeyi zorlaştırmaktadır (Web 3, 2011; Tyler, 1994; Robbers ve ark., 1996; Bos, 1997a; Robbers ve Tyler, 1999). Etkiden sorumlu bileşikler net olarak belirnememesine rağmen Valeriana officinalis kök ekstresi ve piyasada bulunan preparatları üzerinde yapılan çok sayıda klinik çalışma mevcuttur. Buna dayanarak aktivitenin bitkinin içerdiği yukarda belirtilen bileşiklerin etkileşmesine dayandığı söylenebilir (Bos, 1997a).
Valeriana officinalis ’in sedatif etkisi, gösterdiği benzodiazepin-benzeri aktiviteye ve GABA üzerinde gösterdikleri etkiye bağlanmaktadır. Yapılan çalışmalar ile valeriana ekstrelerinin in vitro benzodiazepin reseptörlerine bağlandığı belirlenmiştir. Valeriana ekstresi uygulamasından sonra sinaptik boşluklarda GABA konsantrasyonunun yükseldiği belirlenmiştir (Gyllenhaal ve ark., 2000).
Son zamanlarada yapılan çalışmalar valerenik asit üzerinde yoğunlaşmıştır ve bu çalışmalar valerenik asitin sinir sistemi üzerine etkisinin beyindeki GABA sistemi ve daha az olarak da serotonerjik sistem ile alakalı olduğunu göstermektedir (Murphy ve ark., 2010).
Biyoaktivite çalışmaları
Daha önce nöroleptik benzeri özellikleri gösterilen Valeriana adscendens’ in metanollü, sulu-metanollü ve sulu ekstreleri ile GABA alımı ve aminoasit nörotransmitter düzeyleri üzerine etkisi açısından yapılan bir çalışmada; bitkinin metanollü ekstresinin kontrol grubuyla karşılaştırılınca, istatiksel olarak anlamlı bir şekilde, sıçanların sinaptozomlarında hücre içi aminoasit nörotransmitter (GABA, alanin, taurin, serin ve glutamat) miktarını azalttığı ve GABA alımını inhibe ettiği saptanmıştır. Sulu-metanollü ve sulu ekstrelerin ise kontrol grubuyla karşılaştırılınca herhangi bir farklılık göstermediği tespit edilmiştir. Elde edilen veriler, bitkinin metanollü ekstresinin nöroleptik aktivitesini açıklamaktadır ve bitkinin geleneksel kullanımını onaylar niteliktedir (De Feo ve Faro, 2003).
Valeriana officinalis L.’in köklerinin sulu-alkali kuru ekstresi (valerenik asite göre standardize edilmiş ve drog-ekstre oranı 5-6:1 olarak ayarlanmış) kullanılarak hazırlanan Valdispert ® ticari ürününün merkezi sinir sistemi depresan aktivitesini araştırmak amacıyla fareler üzerinde yapılan çalışmada; ürünün, doza bağlı olarak motilitede belirgin azalma oluşturduğu (120 dakikada ölçülen ED 50 = 230.7 mg Valeriana kökü ekstresi/kg); ve yine doza bağlı olarak tiyopental tarafından oluşturulan uyku süresini arttırdığı tesbit edilmiştir. Bu sonuçlar, ürünün belirgin sedatif etkili olduğunu kanıtlamıştır. Aynı çalışmada Valdispert â ’in pentetrazol tarafından oluşturulan konvülzüyonların başlangıç zamanında gecikme oluşturduğu; fakat bu etkisinin zayıf olduğu tespit edilmiştir (Leuschner ve ark., 1993).
Valeriana officinalis kökü ekstresinin sıçan beyin korteksinden izole edilen sinaptozomlardaki GABA alınım ve salınımı üzerine etkilerinin araştırıldığı bir çalışmada; Valeriana kökünden hazırlanan sulu ekstrenin, K + depolarizasyonundan bağımsız olarak [H 3 ]GABA’nın alınımını inhibe ettiği ve salınımını stimüle ettiği; salınımın Na + ’a bağlı ama hücre dışı ortamdaki Ca +2 ’un varlığından bağımsız olduğu tespit edilmiştir. [H 3 ]GABA salınımındaki artışın Na +K + -ATPaz aktivitesi ve membran potansiyelinden bağımsız olarak gerçekleştiği de belirtilmiştir (Santos ve ark., 1994).
Mariel Marder ve arkadaşlarının 6-metilapigenin ve hesperidin’in merkezi sinir sistemi üzerine etkilerini araştırdığı bir çalışmada (2003) bitki materyali V.wallichii DC ve V.oficinalis L. (Valerianaceae), piyasadaki ticari bir mağazadan sağlanmış, 25-30 gram ağırlığındaki olgun erkek Swiss fareleri farmakolojik deneyler için kullanılmıştır. Hayvanlar, kontrollü bir çevrede sınırsız su ve yemek ulaşımı ile beslenmiş ve 12:12 saat gün/gece devriyle sürdürülmüştür. Artan labirent testi, hareket ettirici işlev deneyi, delik yiyeceği testi, sodyum-tiyopental kaynaklı uyuma zamanı deneyi, yatay tel testinin kullanıldığı araştırmada HN (Hesperidin) nin depresyon bastırıcı işlevi, üç değişik davranışsal testte belirlenmiştir. HN nin 4 mg/kg lık dozu, hareket ettirici işlevi azaltmış, delik yiyeceği testinde ki beslemelerin sayısını ve deliklerin keşifini azaltmış ve sodyum tiyopental kaynaklı uyuma zamanının artışına neden olmuştur (P<.001). HN nin bu dozunun uyku üzerindeki etkisi 1g V.wallichii ‘den elde edilen sıvı fazdaki kuru artığın verilmesinin ardından bulunanla karşılaştırılabilir bulunmuştur. HN nin depresyon bastırıcı etkisi doza bağımlı bulunmuştur. 5 mg/kg HN nin intraperitonal enjeksiyonu, baş-düşmesi zamanında ve tiyopental kaynaklı uyuma zamanında azaltıcı işlev görmüştür. Turunçgillerden izole edilen 4 ve 9 mg/kg dozundaki HN, Valeriana HN ye oranla daha zayıf bir uyku arttırıcı etki göstermiştir 4 mg/kg dozundaki turunçgiller HN, delik yiyeceği testinde önemli bir yatıştırıcı etki göstermemiştir. Ayrıca, 4 mg / kg dozundaki ne Valerian ne de turunçgiller HN, tel testindeki gibi bir miyorelaksan etki göstermemiştir (Işık, 2007).
Valeriana edulis ssp. procera Meyer Meksika Valerianı’dır. Bu tür üzerine yapılmış bir çalışma, birkaç denekte 100, 300 ve 1000 mg/kg dozlarda Valeriana edulis ’in sulu etanollü ekstresinin nörofarmakolojik profili açıklanmaya çalışılmıştır. V.edulis ’in doz bağımlı ve anksiyolitik benzeri etkisi gösterilmiştir, yüksek dozlarda pentobarbital ve Valeriana ekstresinin birlikte verilmesi farelerde çekme gücü ve hareket kaslarıyla ilgili düzenlemede sinerjik bir etki göstermiştir. V.edulis ’in anksiyolitik benzeri etkisi diazepam ile ve difenhidramin doksilamin ile ve bu durumu açıklayacak ikinci bir olasılık olarak H(1) antihistamin etkisi göz önüne alındığında, en azından kısmen, Valerian’ın merkezi sinir sistemine depresan etkisi ile karşılaştırılmıştır. Buna göre; V.edulis ekstresi çok iyi bilinen bir tür olan V .officinalis ’e (bazı farklılıklar a) benzer santral sinir depresanı özelliği taşımaktadır sonucuna varılmıştır (Işık, 2007).
Murphy ve arkadaşları (2010)’nın yaptığı bir çalışmada Valeriana officinalis köklerinin sulu-etanollü ekstresi (3ml/kg) ve valerenik asitin (3mg/kg) ratlar üzerindeki anksiyolitik etkilerine, yükseltilmiş plus labirent düzeneği kullanılarak bakılmıştır. Deneyde üstte belirtilen ekstreler, diazepam (1mg/ kg), etanol (1ml/kg) ve valerenik asitle birlikte ekzojen GABA (sırasıyla 75μg/ kg ve 3.6 μg/kg dozlarda) intraperitonal enjeksiyon olarak uygulanmıştır. Valeriana ekstresi ve valerenik asitratların anksiyete davranışlarını, etanol control grubuna göre anlamlı bir şekilde azaltmıştır. İlaveten, GABA varlığında valerenik asitin etkisinde artış gözlenmiştir. Valerenik asitin aktivitede önemli rol oynadığı belirlenmiştir (Murphy ve ark., 2010).
Klinik çalışmalar
Kronik rahatsızlıkları olan ve şikayetlerinden biri uyuma güçlüğü olan, geriatrik hastanelerde bulunan 80 hasta ile yapılan bir çalışmada; Baldrian Dispert ® kapsülleri (sulu Valeriana kök ekstresi; günde 3 C 2 dozda verilmiş) veya plasebo, hastalar rastgele seçilerek birbirini takip eden 14 gün boyunca verilmiş; terapötik etkiler iki valide edilmiş anket ve bir uyku değerlendirme skalası ile tayin edilmiştir. Valeriana ekstresi alan 29 hastada uykuya geçiş zamanında düzelme saptanırken, plasebo alan 6 hastada düzelme saptanmıştır; yine Valeriana ekstresi alan 26 hastanın uyuma süresinde iyileşme gözlenirken, plasebo grubunda 10 hastada iyileşme gözlenmiştir. c 2 testi ile bu farklılıklar istatiksel olarak anlamlı bulunmuştur. Aynı zamanda her gruptan 2 hastada yan etki olarak hafif baş dönmesi belirtilmiştir (Stevinson ve Ernst, 2000).
Uyku sıkıntısı çeken 14 yaşlı bayan hasta üzerinde yapılan bir çalışmada Valdispert ® Forte ( Valeriana ’nın etanollü ekstresi, günlük doz 3 X 405 mg) veya plasebo, rastgele seçilen hastalara birbirini takip eden 8 gün boyunca verilmiş ve 8 gün sonunda sonuçlar subjektif olarak, valide edilmiş uyku anketleri ve günlükle değerlendirilmiş; objektif olarak da polisomnografiyle, 3 gece uyku laboratuarında ölçülmüştür (N0 adaptasyon gecesi, N1 tedavinin ilk, N2 de son gecesi). Tedavinin akut (N1) ve tekrarlanan (N2) uygulamalarında, gruplar arasında uykuya başlama, uyanma zamanı, REM uykusu veya uyku kalitesinin kişisel değerlendirilmesinde herhangi bir değişiklik gözlenmemiştir. Valeriana kullanan grupta, N1 ve N2’de, düşük dalgalı uykuda anlamlı bir artış; N2’de K-kompleks yoğunluğunda artış ve uykunun 1. aşamasında azalma gözlenmiştir (Stevinson ve Ernst, 2000).
Çok merkezli bir çalışmada, depresyonda olmayan ve uykuyu etkileyecek ilaç kullanmayan 121 uykusuzluk problemi olan hasta rastgele seçilerek gruplanmış; Valeriana kökünün etanollü ekstresi (günlük 600 mg doz) ve ayırt edilemeyen plasebo, birbirini takip eden 28 gün boyunca verilmiş; etki 4 valide edilmiş değerlendirme skalası ile tespit edilmiştir. Valeriana kullananlarda 14 günün sonunda klinik global etki (CGI) skalasında plaseboya göre anlamlı bir şekilde daha iyi sonuçlar saptanmıştır ve 28 günün sonunda diğer üç ölçümde ikisinde de anlamlı olarak daha iyi sonuçlar verdiği tespit edilmiştir. Valeriana kullanan hastaların % 66’sı terapötik etkisini “çok iyi” ya da “iyi” diye değerlendirirken, plasebo kullananlarda bu oranın % 26 olduğu belirtilmiştir. Her gruptan ikişer hastada yan etkiler gözlenmiştir. Valeriana kullananlarda oluşan yan etkiler sabahları baş ağrısı ve sersemlik hissi olarak belirtilmiştir (Stevinson ve Ernst, 2000).
Hafif uykusuzluk çeken 8 gönüllü ile yapılan bir çalışmada hastalara birbirini takip etmeyen 12 gece plasebo, 450 ya da 900 mg sulu Valeriana ekstresi (herbirinden 4 gece rastgele bir düzende) verilmiştir. Bileğe takılan aktivitemetreler ile gece boyunca hastaların hareketleri kaydedilmiş ve takip eden sabahlarda gönüllüler uyandıktan sonra anketler yapılmıştır. Uykunun 1. periyodunda 5 dakika hareketsiz kalmak uykuya başlama kriteri olarak belirlenerek yapılan değerlendirmede her iki Valeriana ürününün, plaseboyla karşılaştırınca uykuya geçiş süresinde anlamlı bir azalma gösterdiği tespit edilmiştir. Gece boyunca total uyku zamanı veya hareketlerde herhangi bir değişiklik gözlenmezken Valeriana ’nın gecenin ilk çeyreğinde daha stabil bir uyku oluşturduğu tespit edilmiştir. Subjektif ölçümlerde tek anlamlı farklılık; 900 mg Valeriana ekstresinin, alındığı akşamın sabahında plaseboya göre daha fazla uykululuk hali oluşturması olarak belirtilmiştir. Kullanımlar sırasında herhangi bir yan etki gözlenmediği belirtilmiştir (Stevinson ve Ernst, 2000).
Valeriana kökünün sulu ekstresinin (2 C 200 mg/gün), plasebo ve Hova ® (60 mg Valeriana kökü ve 30 mg Humulus ekstresi içerir) ticari ürünü ile karşılaştırılması amacıyla 128 gönüllü üzerinde yapılan bir çalışmada; her gönüllü 9 örnekle (3 kez plasebo, 3 kez Valeriana, 3 kez Hova ® ); örnekler rastgele bir düzende ve birbirini takip etmeyen günlerde, uyumadan 1 saat önce verilerek test edilmiştir. Hastalara test gecelerinde fazla veya anormal, yemek ve sıvı alımı ve hareket yapmaktan kaçınmaları talimatı verilmiştir. İlaçların etkileri ertesi sabah anketle ölçülmüştür. Plaseboyla karşılaştırınca Valeriana alan, özellikle sürekli ve düzensiz uyku sıkıntısı çeken gönüllülerde uykuya geçiş süresinin ve uyku kalitesinin anlamlı olarak düzelme gösterdiği tespit edilmiştir; ayrıca plasebo ile karşılaştırınca Valeriana alan hastalarda daha az gece uyanmaları olduğu da belirtilmiştir. Valeriana ve plasebo ile karşılaştırınca, Hova ® alanlarda ilacın alındığı akşamın sabahında anlamlı olarak daha fazla uykululuk hali gözlendiği belirtilmiştir. Bir hastanın, mide bulantısı şeklinde bir yan etki dolayısıyla tedaviden çekildiği, fakat yan etkinin hangi grup ilaçtan kaynaklandığını tespit etmenin mümkün olmadığı belirtilmiştir (Stevinson ve Ernst, 2000).
Bir uyku laboratuvarında elektroensefalogram (EEG) ölçümlerinin kaydedilmesi yöntemi ile 10 genç erkek gönüllü üzerinde gerçekleştirilen bir çalışmada gönüllülere 2 gece Valeriana köklerinin sulu ekstresi (400mg), 2 gece de plasebo verilmiş ve iki tedavi arasında total uyku zamanı, REM uykusu veya uykuya geçiş süresi açısından anlamlı olarak herhangi bir farklılık olmadığı belirtilmiştir (Stevinson ve Ernst, 2000).
Harmonicum Much ® ticari ürününün iki farklı dozunun ( 60 ve 120 mg) uyku üzerine etkilerinin incelenmesi amacıyla plasebo kontrollü, 11 genç gönüllü ile gerçekleştirilen bir çalışmada gönüllülere, bir uyku laboratuvarında, rastgele bir düzende 60 ya da 120 mg ilaç veya plasebo birbirini takip etmeyen 3 ayrı günde verilerek poligrafik uyku ölçümleri kaydedilmiş ve ilacın alındığı akşamın sabahında gönüllülere uyku anketleri yapılmıştır. Valeriana ’nın, REM aktivitesi (EEG, göz hareketleri, miyogram, nabız) üzerinde, alındıktan 2-3 saat sonra maksimum düzeye çıkan, doza bağlı hipnotik etkisi olduğu tespit edilmiştir. REM uykusunda hafif bir azalma ile beraber her iki dozda da 4. uyku aşamasında (derin uyku) azalma, 1. ve 3. aşamalarda da hafif artma olduğu belirtilmiştir. Gönüllülerde uyku süresi ve derinliğinde herhangi bir değişiklik olmadığı ve herhangi bir yan etki oluşmadığı da belirtilmiştir (Stevinson ve Ernst, 2000).
Valeriana köklerinin sulu ekstresinin (900mg) etkilerinin gözlenmesi amacıyla, 8 sağlıklı gönüllüyle bir uyku laboratuvarında birbirini takip etmeyen 5 gece gerçekleştirilen plasebo-kontrollü bir çalışmada; ilk gece adaptasyon gecesi olarak kabul edilmiş, daha sonraki gecelerde gönüllülere uyumadan 30 dakika önce bir kapsül verilmiştir. Kapsüller gönüllülere rastgele bir düzende verilmiş; bir gün Valeriana , üç gün plasebo uygulanmıştır. Gönüllülere deneyler sırasında alkol alımından, kısa uykulardan, fazla kafein alımından kaçınmaları söylenmiştir. Uyku; subjektif olarak anketlerle ve objektif olarak poligraf, EEG kayıtları ve motor aktivite gözlemlenmesi ile ölçülmüştür. Uykuya geçiş süresi ve uykuya geçtikten sonra uyanma zamanında Valeriana ile subjektif ve objektif ölçümlere göre düzelme görülürken Valeriana ve plasebo arasında istatiksel olarak anlamlı bir farklılık gözlenmediği belirtilmiştir. Aynı çalışmada, ev ortamında yapılan diğer bir uygulamada ise, 10 genç sağlıklı gönüllünün kendilerine verilen kapsülleri uyumadan 30 dakika önce, birbirini takip eden 3 hafta boyunca Çarşamba veya Perşembe günü almaları söylenmiş, her gönüllüye iki farklı dozda Valeriana ekstresi (450 veya 900 mg) veya plasebo; çift-kör, çaprazlama bir progamda verilmiştir. Gönüllülere rutin uyku saatlerine uymaları ve alkol alımından, kısa uykulardan ve aşırı kafein alımından kaçınmaları tembihlenmiştir. Etkiler; anketler, uyandıktan sonraki ve öğleden sonraki kişisel değerlendirmeler ve gece boyunca yapılan motor aktivite kayıtları ile ölçülmüştür. Valeriana ve plasebo ile tahmini uykuya geçiş süresinde anlamlı bir azalma gözlendiği fakat Valeriana ve plasebo arasında herhangi bir farklılık gözlenmediği belirtilmiştir. Plaseboyla karşılaştırılınca yüksek dozda, uykuya başladıktan sonra uyanmalarda belirgin azalmalar olduğu belirtilmiştir. Tedaviler arasında uyku kalitesinin bir farklılık göstermediği de belirtilmiştir (Stevinson ve Ernst, 2000).
Stres kaynaklı uykusuzluğun tedavisinde Kava, Valeriana ve Kava- Valeriana kombinasyonunun etkisini belirlemek amacıyla stres kaynaklı uykusuzluk çeken 24 hasta ile yapılan çalışmada hastalar önce 6 hafta süreyle günlük 120 mg dozda Kava ile tedavi edilmiş (6 hafta sonunda hastaların 5’i çalışmadan ayrılmış); takip eden 2 hafta süresince tedaviye ara verilmiştir. Daha sonraki 6 hafta süresince tedaviye 19 hasta ile günlük 600 mg dozda Valeriana ile devam edilmiş; takip eden 2 hafta boyunca tedaviye ara verilmiş, sonraki 6 haftada da tedaviye Kava- Valeriana kombinasyonu ile devam edilmiştir. Stres ölçümü üç alanda yapılmış: sosyal, kişisel ve yaşamsal olaylar. Uykusuzluk kriterleri de üç alanda ölçülmüş: uykuya geçiş zamanı, uyku süresi ve uyandığındaki ruh hali. Sonuç olarak; total stres şiddetinin her iki ekstreyle de anlamlı olarak düzelme gösterdiği ancak iki ekstre arasında anlamlı bir farklılık olmadığı gözlenmiştir; aynı zamanda kombine kullanımın, uykusuzluk durumunda anlamlı bir düzelme meydana getirdiği belirtilmiştir. Hastalara yapılan ankette; 16’sının (% 67) Kava ile; 10’unun (%53) Valeriana ile ve 10’unun (%53) kombine kullanım ile herhangi bir yan etki bildirmedikleri belirtilmiş; görülen en yaygın yan etkilerin:
• Valeriana + Kava kombinasyonu ile 4 hastada (%21) hatırlanabilir rüyalar,
• Valeriana ile 3 hastada (%16) hatırlanabilir rüyalar,
• Kava ile 3 hastada (%3) gastrik rahatsızlıklar ve baş dönmesi olduğu belirtilmiştir (Wheatley, 2001).
Açık çok merkezli gözlemsel bir klinik çalışma ile 6-12 yaş arası çocuklarda Valeriana ekstresinin etkinliğini ve güvenilirliği araştırılmıştır. Sinirsel uyku bozuklukları ve gerginlik şikayeti olan 130 çocuk çalışmaya dahil edilmiş ve günde 300 mg Valeriana ekstresi ile 4 hafta süreyle tedavi edilmiştir. Terapötik etkinlik değerlendirmesinde ebeveynler ve doktorların % 94’ü, tedaviyi çok iyi veya iyi olarak sınıflandırmıştır. Sadece % 6 vakada herhangi bir değişiklik olmadığı görülmüştür. Tolerabilite değerlendirmesinde de iyi ve çok iyi olarak sınıflandırma oranı % 100’dür. Yan etki sadece bir vakada görülmüştür. Bu hastada sabahları yorgunluk şikayeti olmuştur, ancak doz ayarlamasından sonra bu şikayet tamamen ortadan kalkmıştır (Işık, 2007).
Total 202 kişi (veya hasta) arasından ortalama uykusuzluk süresi 3.5 ay süren şikayetlere sahip olan kişiler, Almanya’daki 24 çalışma merkezinde çalışmaya alınmıştır. Hastaların uyku kalitesi 6 hafta sonra ölçülmüştür. Uyku kalitesi 600 mg/gün kullananların en azından 10 mg/gün oksazepam kullananlar kadar etkili bulunmuştur. Her 2 tedavi anlamlı derecede base-time ile kıyaslandığında uyku kalitesi anlamlı görülmüş, uyku sonrası rahatlama hissi, uykuda psikosomatik senkronizasyonu rüyayı tekrar hatırlama ve uyku süresi her iki tedavide de benzer bulunmuştur. CGIS (Klinik Global İmpresyon Skalası-Klinik Genel Değerlendirme Ölçeği) ve global etkinlin ölçülmesi araştırmacı ve hasta ile tekrar her 2 deneyde de benzer etkiler görülmüştür. Yan etki; Valerian kullanan 29 hastada, oksazepam kullanan 36 hastada yan etki meydana gelmiştir. Yan etki derecesi hafif ve orta derecededir. Her iki grupta da hiçbir ters ciddi ilaç reaksiyonu belirtilmemiştir. Hastaların çoğunda çok iyi tedavi sonucu Valerian grubu % 82, oksazepam grubunda % 73.4, 6 hafta süreyle uykusuzluk tedavisinde Valerian’ın etkisi günde 600 mg kullanılması de 10 mg/gün oksazepam kullanılması ile karşılaştırılabilir bir etkinliği olduğu bu çalışmada gösterilmiştir (Işık, 2007).
Laboratuvar koşullarında oluşturulan mental strese fizyolojik ve psikolojik yanıtlar üzerinde Kava ve Valeriana ’nın etkisini araştırmak üzere 54 sağlıklı gönüllü üzerinde yapılan çalışmada katılımcılar 18’er kişiden oluşan 3 gruba ayrılmış; gruplardan biri kontrol grubu olarak belirlenmiştir. Tedavi öncesinde; istirahat halinde ve laboratuvar ortamında stres oluşturma (standardize renk/kelime mental stres uygulaması yöntemiyle) işleminin uygulanması sırasında kişilerin kan basıncı, nabız değerleri ve subjektif stres puanlamaları belirlenmiş; ardından 1 hafta boyunca bir gruba Kava (120 mg, 1 tablet), bir gruba da Valeriana (600 mg, 2 tablet) standart dozda verilmiş ve bir haftanın sonunda hastalara laboratuvar ortamında ikinci defa aynı yöntemle (standardize renk/kelime mental stres uygulaması) stres uygulanmış, stres uygulanması öncesinde; istirahat esnasında ve işlemin uygulanması sırasında kişilerin kan basıncı, nabız değerleri ve subjektif stres puanlamaları belirlenmiştir. Bir hafta aralıkla yapılan her iki uygulamada da kan basıncı ve nabzın istirahat düzeylerinden farkı, strese verilen cevap olarak hesaplanmıştır. Hem Kava hem de Valeriana gruplarında sistolik kan basıncı cevabının anlamlı olarak düştüğü, ama diastolik kan basıncı cevabında belirgin azalma olmadığı tespit edilmiştir. Valeriana alan katılımcılarda mental strese karşı nabız cevabı azalmış; Kava grubunda ise herhangi bir azalma gözlenmemiştir. Kava veya Valeriana alan hastalar, ikinci stres uygulamasında birinci uygulamaya kıyasla, subjektif değerlendirmede daha az baskı hissettiklerini rapor etmişlerdir. Kontrol grubunda ise her iki uygulamadaki ölçümler arasında belirgin farklılıklar tespit edilmemiştir. Bu sonuçlar Kava ve Valeriana’ nın insan sağlığına stresli durumlarda fizyolojik cevabı azaltmada faydalı olabileceğini göstermektedir (Cropley ve ark., 2002).
Valerian’ın tek dozunun plasebo ve hipnotik ajan olan triazolam ile karşılaştırmalı olarak, sağlıklı gönüllüler üzerindeki çalışmasında, Valerian’ın kavramaya yönelik ve psikomotor etkileri araştırılmıştır. Çift taraflı, plasebo kontrollü, dört yönlü çapraz bir çalışmada, 9 sağlıklı denek (5 erkek, 4 dişi), rastgele sıra ile 500 mg Valerian, 1000 mg Valerian, 0.25 mg triazolam ve plasebo almıştır. Dozlar en az bir haftalık bir temizleme periyodu ile ayırılmıştır. Denekler, her dozdan önce ve her bileşiğin dozundan 2, 4 ve 8 saat sonra, Klasik Titreşim Füzyonu (CFF- Critical Flicker Fusion), Seçim Reaksiyon Zamanı (CRT-Choice Reaction Time), Rakam Sembol Değişim Testi (DSST-Digit Symbol Substitution Test), Sembol Araştırma Testi (SST-Symbol Search Test), Parmak Zaman Testi (DST-Digit Span Test) ve ruh halinin görsel analoğu testi ile test edilmiştir. Süreç boyunca, performanstaki değişiklikleri incelemek için tekrarlanan ölçümler için ANOVA (One Way ANOVA-Tek Yönlü Varyans Analizi) kullanılmıştır ve önemli etkiler, daha sonra, en az anlam farkı düzeltmeleri ile basit ana etkiler analizi kullanılarak analiz edilmiştir.
Jacobs ve arkadaşlarının yaptığı (2005) internet-tabanlı randomize, plasebo kontrollü bir çalışmada anksiyete şikayeti olan kişiler kava ile; uykusuzluk sıkıntısı olan kişiler Valeriana ekstresi ile tedavi edilmeye çalışılmıştır. Kava grubuna günde 3 kere 100 mg kava laktonları taşıyan ekstre günde 3 kere verilmiş, plasebo olarak 2 plasebo-valeriana kapsülü uykudan 1 saat önce verilmiştir. Valeriana grubuna ise 3.2 mg valerenik asit içeren 2 yumuşak kapsül, uykudan 1 saat önce verilmiş; plasebo olarak plasebo-kava yumuşak kapsülleri günde 3 kere verilmiştir. Plasebo grubuna aynı dozajda plasebo-kava ve plasebo-valeriana kapsülleri verilmiştir (plasebo-kava günde 3 kere, plasebo-valeriana uykudan 1 saat önce). Sonuçta ne kava ne de valeriana ekstreleri kontrolden anlamlı bir değişiklik göstermediği belirlenmiştir (Jacobs ve ark., 2005) Valeriana ekstresinin kanser tedavisi gören hastaların uyku düzenleri üzerinde etkisini incelemek üzere faz III, randomize, plasebo-kontrollü ve çift körlü bir çalışmada 227 hasta ile çalışılmış; 450 mg Valeriana veya plasebo 8 hafta süreyle oral olarak, uykudan 1 saat önce hastalara verilmiştir. Sonuçlar öncelikli olarak Pittsburgh Uyku Kalite İndeksi (Pittsburgh Sleep Quality IndexPSQI) olmak üzere çeşitli anketlerle değerlendirilmiştir. Anketler çalışmanın başlngıcında, 4. Haftada ve 8. Haftada tekrarlanmıştır. PSQI kriterlerine göre uykunun iyileştirilmesi üzerine etkisiz bulunmuştur ancak değerlendirmeler sonucunda birçok hastanın yorgunluk belirtileri plaseboya göre kayda değer şekilde azalmıştır. Katılımcıların, uyku problemlerinde ve uyku sersemliği durumlarında plaseboya göre azalma olmuştur (Barton ve ark., 2011).
Toksisite
Akut oral toksisite testlerinde valeranonun LD 50 değeri farelerde ve sıçanlarda 3 g/kg’dan daha yüksek bulunmuştur. Valerenik asitin 17-25 g vücut ağırlığındaki farelere intraperitonal uygulanmasından sonra 50 mg/kg dozda spontan motiliteyi azalttığı; 100 mg/kg dozda ataksiye neden olduğu; 150-200 mg/kg dozda kas spazmı yaptığı; 400 mg/kg dozda ise ağır konvulsiyonlara yol açıp 24 saat içinde 7 fareden 6’sının ölümüne neden olduğu görülmüştür (ESCOP Monographs, 2003).
Köklerin etanollü ekstresinin farelere intraperitonal enjeksiyonunda 3.3 g/ kg‘lık LD 50 değeri ile az miktarda toksisite gözlenmiştir. Aynı ekstre ratlara 45 gün boyunca 400-600 mg/kg dozda intraperitonal uygulandığında hayvanların kilo, kan ve idrar larında anlamlı bir değişme gözlenmemiştir (ESCOP Monographs, 2003).
Köklerden elde edilen uçucu yağın oral uygulama ile LD 50 değeri ratlarda 15 g/kg olarak bulunmuştur; bu değer, test edilen nane yağı, anason yağı gibi diğer uçucu yağlar arasında en yüksek değer olarak saptanmıştır (ESCOP Monographs, 2003)
Sonuç
Valeriana officinalis , 2000 yıl öncesine dayanan kullanılışa sahip olan; uykusuzluk ve anksiyeteye karşı kullanılan bir bitkidir. Üzerinde çok sayıda farmakolojik ve klinik çalışmalar yapılmasına rağmen etkiden sorumlu bileşiklerin tam olarak ne olduğu halen tam olarak anlaşılamamıştır. İçerdiği valerenik asit ve valepotriatların etkiden sorumlu olduğu düşünülmekte; bunların sinerjik etki yaratarak etkilerini gösterdikleri düşünülmektedir. Etkiden sorumlu bileşikler tam olarak saptanamamasına rağmen güvenilir bir bitkisel ilaç olarak özellikle Avrupa’da çok geniş kullanıma sahiptir. Klinik araştırmalar değerlendirildiğinde, uyku üzerine olan etkisini uykuya geçiş süresini kısaltarak gösterdiği söylenebilir. İncelenen çalışmalarda Valeriana officinalis’in uyku üzerine olan etkileri ya da anksiyolitik ve sedatif etkileri araştırılmıştır. Çalışmaların büyük çoğunluğunda Valeriana ekstreleri etkili bulunmuştur. Plasebo ile karşılaştırılınca kayda değer bir etkinin görülmediği çalışmalar da bulunmaktadır. Valeriana officinalis’in terapotik yararlarına rağmen üzerinde yapılan klinik çalışmalardaki çelişkiler; metodolojik kısıtlamalar ve çalışmalarda kullanılan Valeriana ekstrelerinin hazırlanışları arasındaki farklılıklara (ekstraksiyon metodu ve ekstraksiyonda kullanılan farklı solvanlar) bağlı olabilir (Del Valle-Mojica ve ark., 2011).
Tüm veriler değerlendirildiğinde, Valeriana officinalis’in konvansiyonel tedavide kullanılan anksiyolitik ve uyumaya yardımcı ilaçlara göre yan etkilerinin daha az olması ve bağımlılık yapma potansiyelinin çok daha az olması açısı dolayısıyla tedavide bunların yerini alabileceği söylenebilir. Valeriana officinalis, anksiyolitik ve uykuya yardımcı amaçla Avrupa’da en fazla kullanılan bitkisel ilaçtır. Valeriana officinalis’in ülkemizde de bu amaçlarla kullanılışının teşvik edilmesi önerilmektedir.
Kaynak
Uz.Ecz. Sinem Aslan Erdem
Prof.Dr. Murat Kartal
Ankara Üniversitesi Eczacılık Fakültesi
Yararlanılan Kaynaklar
*Barton DL, Atherton PJ, Bauer BA, Moore DF, Mattar BI, Lavasseur BI, Rowland KM, Zon RT, Lelindqwister NA, Nagargoje GG, Morgenhaler TI, Sloan JA, Loprinzi CL. The use of Valeriana officinalis (Valerian) in improving sleep in patients who are undergoing treatment for cancer: a phase III randomized, placebo- controlled, double-blind study (NCCTG Trial, N01C5), The Journal of Supportive Oncology 2011; 9(1): 24-31.
*Baytop T. Türkiye’de Bitkiler ile Tedavi. İstanbul: Nobel Tıp Kitabevleri, 1999, s. 252-253.
*Bent S, Padula A, Moore D, Patterson M, Mehling W. Valerian for sleep: A systematic review and meta- analysis, The American Journal of Medicine 2006; 119:1005- 1012.
*Blumenthal M, Goldberg A, Brinckmann J. Herbal Medicine. United States Of America, Integrative Medicine Communications, 2000, s.394-400.
*Bos, R. Analytical and Phytochemical Studies on Valerian and Valerian Based Preparations. Netherlands: Offsetdrukkerij Ridderprint B.V., 1997a, s. 9-17.
* Bos R, Woerdenbag HJ, Hendriks H, Scheffer JJC. Composition of the essential oils from underground parts of Valeriana officinalis L. s.l. and several closely related taxa Flavour and Fragrance Journal 1997b; 12: 359-370.
*Cropley M, Cave Z, Ellis J, Middleton RW. Effect of kava and valerian on human physiological and psychological responses to mental stress assessed under laboratory conditions, Phytotherapy Research 2002; 16: 23-27.
*Davis PH. Flora of Turkey and The East Aegean Islands. Vol. 4. Edinburgh: University Press, 1972, s. 550-558.
*Davis PH, Mill RR, Tan K. Flora of Turkey and The East Aegean Islands. Vol. 10. Edinburgh: University Press, 1988, s. 155.
*De Feo V, Faro C. Pharmacological effects of extracts from Valeriana adscendens Trel. II. effects on GABA uptake and aminoacids, Phytotherapy Research 2003; 17: 661-664.
*Dewick PM. Medicinal Natural Products A Biosynthetic Approach. Chichester: John Wiley & Sons, 1997, s. 171.
*ESCOP Monographs 2 nd ed. Thieme, New York NY, 2003, s.539-546.
*Evans W C. Trease and Evans’ Pharmacognosy. Baliére Tindall: English Language Book Society, 1989, p. 525- 528.
*Feinburn-Dothan N. Flora Palaestina. Part 3. Jerusalem: The Israel Academy of Sciences and Humanities, 1978, s. 256-257.
*Gyllenhaal C, Merritt SL, Peterson SD, Block KI, Gochenour T. Efficacy and safety of herbal stimulants and sedatives in sleep disorders, Sleep Medicine Reviews 2000; 4(3): 229-251.
*Güner A, Özhatay N, Ekim T, Başer KHC. Flora of Turkey and The East Aegean Islands. Vol. 11, Edinburgh: University Press, 2000, s. 147.
*Hattesohl M, Feistel B, Sievers H, Lehnfeld R, Hegger M, Winterhoff H. Extracts of Valeriana officinalis L. s.l. show anxyolytic and antidepressant effects but neither sedative nor myorelaxant properties, Phytomedicine 2008; 15: 2-15.
*Heywood VH. Flowering Plants of the World. Oxford: Oxford University Press, 1979, s. 260-261. Houghton PJ. The scientific basis fort he reputed activity of Valerian, Journal of Pharmacy and Pharmacology 1999; 51: 505-512.
*Işık N. Anksiyete Tedavisinde Kullanilan Bitkisel İlaçlar Üzerine Yapılan Çalişmalar, Gazi Üniversitesi Sağlık Bilimleri Enstitüsü Farmakognozi Anabilim Dalı Fitoterapi Programı Yüksek Lisans Tezi, Ankara, 2007.
*Jacobs BP, Bent S, Tice JA, Blackwell T, Cummings SR. An internet-based randomized, placebo-controlled trial of kava and valerian for anxiety and insomnia, Medicine 2005; 84:197-207.
*Karamanoğlu K, Koyuncu M. Türkiye Valeriana (Kediotu) türleri üzerinde sistematik araştırmalar, Ankara Ecz Fak Mec 1974; 4:149-178
*Leuschner J, Müller J, Rudmann M. Characterisation of the Central Nervous Depressant Activity of a Commercially Available Valerian Root Extract, Arzneim.-Forsch./Drug Res 1993; 43(I),6: 638-641.
*Mazza G, Oomah BD. Herbs, Botanicals & Teas. Lancaster: Technomic Publishing Co. 2000, s. 177-189.
*Metcalfe CR, Chalk L. Anatomy of The Dicotyledons. Oxford: Clarendon Press, 1965, s. 777-780.
*Meyer J E. The Herbalist. USA: Rand MyNally & Company, 1960, s. 47.
*Miller LG, Murray WJ. Herbal Medicinals A Clinician’s Guide. New York: Pharmaceutical Products Press, 1998, s. 281-282.
*Morazzoni P, Bombardelli E. Valeriana officinalis : traditional use and recent evaluation of activity. Fitoterapia 1995, LXVI(2): 99-112.
* Murphy K, Kubin ZJ, Shepherd JN, Ettinger RH. Valeriana officinalis root extracts have potent anxiolytic effects in laboratory rats. Phytomedicine 2010, 17: 674-678.
*Newall CA, Anderson LA, Philipson JD. Herbal Medicines. London: The Pharmaceutical Press, 1996, s. 260-262.
*PDR For Herbal Medicines.Montwale-New Jersey: Medical Economics Company, 2000.
*Robbers JE, Speedie MK, Tyler VE. Pharmacognosy and Pharmacobiotechnology. Baltimore: Williams & Wilkins, 1996, s. 87-88.
*Robbers, JE, Tyler VE. Tyler’s Herbs of Choice The Therapeutic Use of Phytomedicinals. New York: The Haworth Herbal Press, 1999, s. 154-157.
*Santos MS, Ferreira F, Cunha AP, Carvalho AP, Ribeiro CF, Macedo T. Synaptosomal GABA release as influenced by Valerian root extract-Involvement of the GABA carrier. Arch. Int. Pharmacodyn 1994; 327: 220-231.
*Sarris J, Byrne GJ. A systematic review of insomnia and complementary medicine, Sleep Medicine Reviews 2011; 15: 99-106.
*Spinella M. The Psychopharmacology of Herbal Medicine. Cambridge: The MIT Press, 2001, s. 200-211.
*Stevinson C, Ernst E. Valerian for insomnia: A systematic review of randomized clinical trials, Sleep Medicine 2000; 1: 91-99.
*Sweetman S.C. The Martindale, London: Pharmaceutical Press, 2002, s. 1678-1679.
*Tyler VE. Herbs of Choice, The Therapeutic Use of Phytomedicinals. New York: Pharmaceutical Products Press, 1994, s. 117-119.
*Uphof JCT. Dictionary of Economic Plants. New York: Stechert-Hafner Service Agency, 1968, s. 538.
*Del Valle-Mojica LM, Ayala-Marin YM, Ortiz-Sanchez CM, Torres-Hernández BAT, Abdalla-Mukhaimer S, Ortiz JG. Selective interactions of Valeriana officinalis extracts and valerenic acid with [ 3 H] glutamate binding tor at synaptic membranes, Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine 2011; 1-7.
*Wang PC, Ran XH, Chen R, Li LC, Xiong SS, Liu YQ, Luo HR, Zhou J, Zhao YX. Volnalerenone A, a new type of mononorsesquiterpenoid with an unprecedented 3,12-oxo bridge from Valeriana officinalis , Tetrahedron Letters 2010; 5451-5453.
*Wheatley D. Stress-induced insomnia treated with kava and valerian: Singly and in combination, Human Psychopharmacology Clin. Exp 2001; 16: 353-356.
*Willis JC. A Dictionary of the Flowering Plants and Ferns. Cambridge: University Press, 1966, s. 1171.
*Web 1. Valerian for anxiety disorders (Review), 2011. http://onlinelibrary.wiley.com/o/cochrane/clsysrev/articles/ CD004515/pdf_fs.html
* Web 2. Valerian, 2011. http://www.globinmed.com/index.php?option=com_conten t&view=article&id=77710:Valerian&catid=472:v
*Web 3. Valerian Monograph, 2011. http://ucdenver.edu/ academics/colleges/pharmacy/Resources/CurrentStudents/ ExperientialProgram/Documents/nutr_monographs/ Monograph-valerian.pdf
*Web 4. Dietary Supplemant Fact Sheet: Valerian, 2011. http://ods.od.nih.gov/factsheets/Valerian/
0 yorum: